Kadcyla

1 viaal sisaldab 100 mg (160 mg) pulbrit lahustamiseks. Pärast lahustamist 5 ml (8 ml) trastuzumabi emtansiini kontsentraati kontsentratsioonis 20 mg / ml.

Tegevus

Vähivastane ravim. Trastuzumabi emtansiin on antikeha-ravimi konjugaat, mis sisaldab trastuzumabi, humaniseeritud anti-HER2 IgG1 monoklonaalset antikeha, mis on kovalentselt seotud DM1-ga (maitansiini derivaat, mikrotuubulite inhibiitor) stabiilse MCC tioeeterlingi (4- tsükloheksaan-1-karboksüül) kaudu. . Emtansiin on MCC-DM1 kompleks. DM1 konjugatsioon trastuzumabiga põhjustab tsütotoksiliste ravimite selektiivset toimet HER2 üleekspresseerivate kasvajarakkude vastu, suurendades seeläbi DM1 rakusisest kontsentratsiooni otse kasvajarakkudes. HER2-ga seondumisel on trastuzumabemtansiin retseptori vahendatud internalisatsioon, millele järgneb lüsosomaalne lagunemine, vabastades DM1-d sisaldavad kataboliidid (peamiselt lüsiin-MCC-DM1). Trastuzumabi emtansiini toimemehhanismi vahendab trastuzumabi ja DM1 aktiivsus. Trastuzumabemtansiin seondub sarnaselt trastuzumabiga retseptori rakuvälise domeeni (ECD) IV domeeniga, samuti Fcy retseptoritega ja täiendab C1q. Lisaks pärsib see HER2 retseptori ECD domeeni aktiivsust, inhibeerib fosfatidüülinositool 3-kinaasi (PI3-K) raja signaaliülekannet ja vahendab antikehast sõltuvat rakulist tsütotoksilisust (ADCC) inimese rinnavähirakkudes, mis üle ekspresseerivad HER2. DM1 seondub tubuliiniga. Tubuliini polümerisatsiooni pärssimisega põhjustavad nii DM1 kui ka trastuzumabemtansiin rakkude peatumist rakutsükli G2 / M faasis, mis lõppkokkuvõttes põhjustab apoptoosi tagajärjel rakusurma. MCC linker vähendab süsteemset DM1 vabanemist ja suurendab selle kontsentratsiooni sihtkohas. Trastuzumabemtansiin dekonjugeeritakse ja kataboliseeritakse seejärel proteolüüsi teel rakulüsosoomides. DM1 metaboliseerub peamiselt CYP3A4 ja vähemal määral CYP3A5 kaudu. Trastuzumabi T0,5 on umbes 4 päeva. Pärast 3-nädalaste intervallidega manustatud mitmekordseid intravenoosseid infusioone trastuzumabemtansiini ei kuhjunud. Vanus ei mõjutanud trastuzumabi emtansiini farmakokineetikat.

Annustamine

Intravenoosselt. Preparaadi peaks määrama arst ja manustama vähihaigete ravis kogenud tervishoiutöötajate järelevalve all. Trastuzumabemtansiini saavatel patsientidel peaks olema HER2 positiivne vähk - immunohistokeemia (IHC) skoor 3+ või suhe ≥2 kohapealses hübridisatsioonis (ISH). Katsed tuleks läbi viia CE-märgisega in vitro diagnostiliste (IVD) testide abil. Kui CE IVD test pole saadaval, tuleks katse teha teise kinnitatud katsega. Meditsiiniliste vigade vältimiseks on oluline kontrollida viaali etiketti veendumaks, et ettevalmistatav ja manustatav ravim on Kadcyla (trastuzumabemtansiin) ja mitte Herceptin (trastuzumab). Soovitatav annus on 3,6 mg / kg. manustada intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel (21-päevane tsükkel). Patsiente tuleb ravida kuni kasvaja progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse saavutamiseni. Algannus tuleb manustada 90-minutilise intravenoosse infusioonina. Süstekohta tuleb hoolikalt jälgida ravimi manustamise ajal naha alla tungimise võimaluse tõttu. Kui eelnev infusioon on hästi talutav, võib järgnevad annused manustada 30-minutise infusioonina. Patsiente tuleb jälgida infusiooni ajal ja pärast seda vähemalt 30 minutit. Infusioonikiirust tuleb aeglustada või katkestada, kui patsiendil tekivad infusiooniga seotud sümptomid. Eluohtlike infusioonireaktsioonide korral tuleb trastuzumabemtansiin lõpetada. Koheseks kasutamiseks peaksid olema saadaval nii allergiliste / anafülaktiliste infusioonireaktsioonide ravimid kui ka hädaabivahendid. Kui kavandatud annus jääb vahele, tuleb see manustada võimalikult kiiresti; ärge oodake järgmise tsüklini. Annustamisskeemi tuleks kohandada, et säilitada 3-nädalane manustamisintervall. Järgmine annus tuleb manustada vastavalt annustamissoovitustele. Sümptomaatiliste kõrvaltoimete raviks võib olla perioodiline ravi katkestamine, annuse vähendamine või ravi katkestamine. Annuse vähendamise skeem (algannus 3,6 mg / kg): esimese annuse vähendamine 3 mg / kg; teine ​​annuse vähendamine 2,4 mg / kg kehamassi kohta; kui annuse edasine vähendamine on vajalik, tuleb ravi katkestada. Annuse muutmise juhised ASAT ja ALAT tõusude korral: 2. aste (> 2,5 kuni ≤5 x ULN) - annuse kohandamine pole vajalik; 3. aste (> 5 kuni ≤20 x ULN) - kasutage preparaati, kui ASAT / ALAT väheneb ≤ 2 (> 2,5 kuni 20 x ULN) - lõpetage ravi. Annuse muutmise reeglid hüperbilirubineemia korral: 2. aste (> 1,5 kuni ≤3 x ULN) - kasutage preparaati, kui bilirubiini tase on langenud astmele ≤1. (> ULN kuni 1,5 x ULN), annuse kohandamine pole vajalik; 3. aste (> 3 kuni ≤10 x ULN) - kasutage preparaati, kui bilirubiini kontsentratsioon väheneb ≤ 1. astmeni (> ULN kuni 1,5 x ULN), seejärel vähendage annust (vt annuse vähendamise skeemi); 4. aste (> 10 x ULN) - ravi lõpetamine. Annuse muutmise reeglid trombotsütopeenia korral: 3. aste (trombotsüütide kontsentratsioon 25 000 kuni 3) - kasutage preparaati, kui trombotsüütide kontsentratsioon on ≤1. (nt ≥75 000 / mm3); annuse kohandamine pole vajalik; 4. aste (trombotsüütide kontsentratsioon 3) - kasutage preparaati, kui trombotsüütide kontsentratsioon saavutab ≤1. (nt ≥75 000 / mm3), siis vähendage annust (vt annuse vähendamise kava). Annuse muutmise põhimõtted ventrikulaarse düsfunktsiooniga patsientidel: LVEF 45% - jätkake ravi; LVEF 40% kuni ≤45% koos väljutusfraktsiooni samaaegse vähendamisega - ärge kasutage preparaati; LVEF-i uuesti hindamine 3 nädala jooksul, katkestage ravi, kui LVEF on endiselt ≥10 protsendipunkti võrreldes algtasemega; sümptomaatiline CHF - lõpetage ravi. Lapsed ja noorukid: ohutust ja efektiivsust alla 18-aastastel lastel ja noorukitel ei ole tõestatud, kuna levinud rinnavähk (MBC) pole selles populatsioonis teada. Spetsiaalsed patsientide rühmad. Ravi tuleb ajutiselt katkestada patsientidel, kellel tekib 3. või 4. astme perifeerne neuropaatia, kuni see jõuab astmele ≤2; Ravi uuesti alustamisel võib kaaluda annuse vähendamist vastavalt annuse vähendamise skeemile. ≥ 65-aastastel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik; ≥75-aastaste patsientide ravi ohutuse ja efektiivsuse määramiseks pole piisavalt andmeid. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole algannuse kohandamine vajalik; Raske neerupuudulikkusega patsientidel ei ole võimalik annuse kohandamise vajadust kindlaks määrata ja seetõttu tuleb neid patsiente hoolikalt jälgida. Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole algannuse kohandamine vajalik. Trastuzumabiemtansiini ei ole raske maksakahjustusega patsientidel uuritud; maksakahjustusega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik ravi ajal täheldatud teadaoleva hepatotoksilisuse tõttu. Andmise viis. Meditsiinitöötajad peaksid preparaadi lahustama ja lahjendama ning manustama intravenoosse infusioonina. Seda ei tohi manustada boolusena ega kiire süstena.

Näidustused

HER2-positiivse, mittetoimiva lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähiga täiskasvanud patsientide monoteraapia, keda on varem ravitud trastuzumabi ja taksaaniga, kombinatsioonis või eraldi. Patsiendid, kellel on varem lokaalselt kaugelearenenud või generaliseerunud haiguse ravi või kes on ägenenud täiendava ravi ajal või 6 kuu jooksul pärast selle lõppu.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või valmistise teiste koostisosade suhtes.

Ettevaatusabinõud

Trastuzumabemtansiiniga läbi viidud kliinilistes uuringutes on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse, sealhulgas kopsupõletiku juhtudest; mõned neist on olnud seotud ägeda hingamispuudulikkusega või olnud surmaga lõppenud. ILD või kopsupõletikuga diagnoositud patsientidel on soovitatav ravi preparaadiga katkestada. Patsientidel, kellel on puhkeseisundis düspnoe, mis on seotud kaugelearenenud vähi ja sellega seotud haiguste tüsistustega, võib olla suurem risk kopsutüsistuste tekkeks. Preparaadiga ravimise ajal on täheldatud maksa toksilisust ja raskeid maksa- ja sapiteede häireid, sealhulgas maksa nodulaarset regeneratiivset hüpertroofiat (NRH) ja ravimite põhjustatud maksakahjustusest tingitud surmajuhtumeid; Samuti võivad olla mõjutatud kaasnevad haigused ja / või kaasnevad ravimid, millel on teadaolevalt hepatotoksiline potentsiaal. Enne ravi alustamist ja enne järgmist annustamist tuleb jälgida maksa funktsiooni. ALAT-taseme algtaseme tõusuga (nt seotud maksa metastaasidega) patsientidel on eelsoodumus maksapuudulikkuse tekkeks ja neil on suurem risk 3.-5. Astme maksatoksilisuse või maksa laboratoorsete tasemete tõusu suhtes. NRH juhtumid diagnoositi maksa biopsiate võtmisega. NRH esinemist tuleks arvestada kõigil patsientidel, kellel on maksa kompuutertomograafias täheldatud portaalhüpertensiooni kliinilisi tunnuseid ja / või maksatsirroosisarnast pilti, kuid kelle seerumi transaminaaside tase on normaalne ja muid tsirroosi tunnuseid pole. NRH diagnoosimisel tuleb ravi preparaadiga katkestada. Seda ei ole uuritud patsientidel, kellel on enne ravi alustamist seerumi transaminaaside sisaldus üle 2,5 korra üle normi ülemise piiri (normi ülemine piir) või kogu bilirubiini sisaldus üle 1,5 korra üle normi ülemise piiri. Kui seerumi transaminaaside aktiivsus on> 3 x ULN ja samal ajal on bilirubiini üldkontsentratsioon> 2 x ULN, tuleb ravi lõpetada. Maksakahjustusega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik. Ravi ajal on suurenenud vasaku vatsakese düsfunktsiooni oht. Trastuzumabemtansiiniga ravitud patsientidel täheldati vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) vähenemist 50 aasta pärast, esialgu oli madal LVEF väärtus (25 kg / m2). Enne ravi alustamist ja korrapäraste ajavahemike järel (nt iga 3 kuu tagant) tuleb läbi viia standardsed südamefunktsiooni testid (ehhokardiogramm või mitme väravaga radioisotoopide angiograafia). Patsientide LVEF oli uuringu alguses enam kui kliinilistes uuringutes ≥50%. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli kongestiivne südamepuudulikkus, rasked arütmiad, mis vajavad ravi, anamneesis müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia 6 kuu jooksul enne randomiseerimist või kellel on kaugelearenenud neoplastilise haiguse tõttu puhkeolekus düspnoe. Vasaku vatsakese häirete korral tuleb järgmise annuse manustamine edasi lükata või ravi lõpetada. Trastuzumabi emtansiinravi mõju patsientidele, kes lõpetavad trastuzumabravi infusioonireaktsiooni tõttu, ei ole uuritud; ravi selle ravimiga ei ole selles patsiendirühmas soovitatav. Ravi tuleb lõpetada patsientidel, kellel tekivad rasked infusiooniga seotud reaktsioonid, kuni sümptomid kaovad. Ravi uuesti alustamist tuleks kaaluda kliinilise hinnangu põhjal reaktsiooni raskusastmele. Eluohtliku infusioonireaktsiooni korral tuleb ravi katkestada. Trastuzumabi emtansiiniravi toimet patsientidel, kes lõpetasid trastuzumabist ülitundlikkuse tõttu, ei ole uuritud; Nendel patsientidel ei ole trastuzumabemtansiini kasutamine soovitatav. Patsiente tuleb jälgida ülitundlikkuse / allergiliste reaktsioonide suhtes, sümptomid võivad olla samad kui infusiooniga seotud reaktsioonid; on täheldatud raskeid anafülaktilisi reaktsioone. Kui tekib ülitundlikkus (koos järgnevate infusioonide ajal suurenenud reaktsioonidega), tuleb ravi trastuzumabemtansiiniga katkestada.Hemorraagiliste sündmuste (sh kesknärvisüsteemi, hingamisteede ja seedetrakti verejooksude) ohu tõttu tuleb antikoagulantide või trombotsüütidevastaste ravimitega koosmanustamisel olla ettevaatlik ja kaaluda täiendavat jälgimist. Enne iga trastuzumabemtansiini annuse manustamist on soovitatav jälgida trombotsüütide arvu. Trombotsütopeeniaga patsiente (≤100 000 / mm3) ja antikoagulante (nt varfariin, hepariin, madala molekulmassiga hepariinid) saavatel patsientidel tuleb trastuzumabi emtansiiniga ravi ajal hoolikalt jälgida. Trastuzumabemtansiini ei ole enne ravi alustamist uuritud patsientidel, kelle trombotsüütide arv on ≤100 000 / mm3. Trombotsütopeenia ägenemise korral 3. või kõrgemale astmele (3) ei tohi preparaati kasutada enne, kui toksilisus on langenud 1. raskusastmele (≥75 000 / mm3). Trastuzumabemtansiiniga läbi viidud kliinilistes uuringutes on esinenud 1. astme perifeerset neuropaatiat, peamiselt sensoorset. Kliinilistes uuringutes osalemisest jäeti välja patsiendid, kelle raskusaste ≥ 3 oli perifeerne neuropaatia. 3. või 4. astme perifeerse neuropaatiaga patsientide ravi tuleb perioodiliselt katkestada, kuni tüsistus on vähenenud astmele ≤2. Patsiente tuleb regulaarselt jälgida neurotoksilisuse nähtude suhtes. Bioloogiliste preparaatide jälgitavuse parandamiseks peaks manustatud ravimi kaubanimi olema patsiendi toimikus selgelt kirjas (või kirjas). Ravimi ohutust ja efektiivsust alla 18-aastastel lastel ja noorukitel ei ole tõestatud, kuna levinud rinnavähki selles populatsioonis ei leidu. Seda ei tohi manustada boolusena ega kiire süstena.

Soovimatu tegevus

Väga sage: kuseteede infektsioon, trombotsütopeenia, aneemia, hüpokaleemia, unetus, perifeerne neuropaatia, peavalu, verejooks, ninaverejooks, köha, düspnoe, stomatiit, kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, kõhukinnisus, suukuivus, kõhuvalu , lööve, lihas-skeleti valu, artralgia, müalgia, väsimus, palavik, asteenia, külmavärinad, transaminaaside aktiivsuse suurenemine. Sage: neutropeenia, leukopeenia, ülitundlikkus, pearinglus, düsgeusia, mäluhäired, kuiva silma sündroom, konjunktiviit, nägemishäired, pisaravoolu suurenemine, vasaku vatsakese düsfunktsioon, hüpertensioon, düspepsia, igemeveritsus, naha sügelus, alopeetsia, küüntehaigus , peopesa-plantaarne erütrodüsesteesia, urtikaaria, perifeerne turse, leeliselise fosfataasi sisalduse tõus, infusiooniga seotud reaktsioonid (naha punetus, külmavärinad, palavik, düspnoe, madal vererõhk, vilistav hingamine, bronhospasm, tahhükardia). Aeg-ajalt: kopsupõletik (ILD), hepatotoksilisus, maksapuudulikkus, nodulaarne regeneratiivne hüpertroofia, portaalhüpertensioon, süstekoha ekstravasatsioon (erüteem, hellus, nahaärritus, valu või turse). Lisaks on täheldatud hüperbilirubineemiat. Kliinilistes uuringutes esines trastuzumabemtansiinravi ajal seerumi transaminaaside aktiivsuse tõus (1. – 4. Klass) ja see oli tavaliselt mööduv. Transaminaaside aktiivsuse tõus oli kõige sagedamini mööduv, saavutades maksimumi 8. päeval pärast manustamist. Seejärel vähenes toksilisus 1. astmeni või taandus enne järgmist tsüklit. Samuti ilmnes kumulatiivne toime (1. ja 2. astme ALAT / ASAT tõusuga patsientide protsent suurenes järgnevate tsüklitega). Transaminaaside taseme tõusuga patsientidel esines enamikul patsientidest 1. astme toksilisuse vähenemine või paranemine 30 päeva jooksul pärast trastuzumabemtansiini viimast annust. Vasaku vatsakese düsfunktsioon leiti 2,2% -l kliinilistes uuringutes osalenud patsientidest. Enamasti oli 1. või 2. astme LVEF-i vähenemine asümptomaatiline. 3. või 4. astme toksilisust täheldati 0,4% -l patsientidest, tavaliselt esialgsete ravitsüklite ajal (1–2). Tõsiseid hemorraagiliste sündmuste episoode (raskusaste ≥3) esines 2,2% -l kõigist patsientidest. Trombotsütopeeniat esines kliinilistes uuringutes 24,9% -l patsientidest ja see oli kõige sagedasem kõrvaltoime, mis viis ravi katkestamiseni. Kliinilistes uuringutes oli trombotsütopeenia esinemissagedus ja raskusaste Aasia patsientidel suurem. Mõnel patsiendil, kellel tekkisid sellised tüsistused, raviti ka antikoagulantravi. Esinesid surmaga lõppenud verejooksuepisoodid ja rasked verejooksu tüsistused, sealhulgas kesknärvisüsteemi verejooksud. 5,3% -l patsientidest anti-trastuzumabi emtansiini antikehad positiivsed.

Rasedus ja imetamine

Trastuzumabemtansiini ei soovitata rasedatel kasutada. Enne rasedaks jäämist tuleb naisi teavitada loote kahjustamise võimalikkusest. Rasestunud patsiendid peaksid aga viivitamatult ühendust võtma arstiga. Kui rasedat naist ravitakse trastuzumabemtansiiniga, on soovitatav multidistsiplinaarse meeskonna hoolikas jälgimine. Trastuzumab võib rasedale manustamisel põhjustada lootele kahju või surma. Preparaadiga ravitud rasedate laste puhul on teatatud oligohüdramnioni juhtudest, millest mõned põhjustasid surmaga lõppevat kopsu hüpoplaasiat. DM1, trastuzumabi emtansiini tsütotoksiline komponent, võib olla teratogeenne ja potentsiaalselt embrüotoksiline. Naised peaksid enne trastuzumabi emtansiinravi alustamist imetamise lõpetama. Patsiendid võivad alustada rinnaga toitmist 7 kuud pärast ravi lõpetamist. Fertiilses eas naised peaksid ravimiga ravi ajal ja 7 kuud pärast trastuzumabi emtansiini viimast annust kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid peaksid kasutama ka mehed või nende naispartnerid.

Kommentaarid

Patsiendid, kellel tekivad infusiooniga seotud reaktsioonid, ei tohi enne nende sümptomite taandumist juhtida autot ega töötada masinatega. - põhjal koostatud teave Ravimi omaduste kokkuvõte 13. juuli 2017 Praegune ravimi omaduste kokkuvõte on saadaval aadressil www.roche.pl.

Koostoimed

Inimese maksa mikrosoomide metabolismi uuringute in vitro tulemused näitavad, et DM1 metaboliseerub peamiselt ensüümi CYP3A4 ja vähemal määral CYP3A5 kaudu. Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt ketokonasool, itrakonasool, klaritromütsiin, atasanaviir, indinaviir, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin ja vorikonasool) samaaegset kasutamist tuleks vältida, kuna see võib suurendada DM1 taset ja toksilisust. Kaaluda tuleks alternatiivset ravimvormi, mis ei inhibeeri või pärsib CYP3A4 ainult veidi. Kui tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegset kasutamist ei saa vältida ja kaaluge võimaluse korral trastuzumabemtansiini manustamise edasilükkamist, kuni CYP3A4 inhibiitorid vabastatakse ringlusest (umbes 3 inhibiitori poolväärtusaeg). Kui samaaegselt kasutatakse tugevat CYP3A4 inhibiitorit ja ravi trastuzumabemtansiiniga ei saa edasi lükata, tuleb sellistel juhtudel patsienti hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes.

Preparaat sisaldab ainet: trastuzumabemtansiin