Javlor

Tegevus

Vähivastane ravim. Seondudes tubuliiniga Vinca alkaloidide sidumiskohtades või nende lähedal, inhibeerib vinfluniin selle polümerisatsiooni mikrotuubulites, häirib mikrotuubulite dünaamikat, põhjustab mitootilise spindli moodustumise järkjärgulist pärssimist ning peatab selle tagajärjel rakumitoosi ja rakusurma apoptoosi abil. In vivo on vinfluniinil inimese kasvaja erinevates hiire mudelites tugev kasvajavastane toime, seda nii ellujäämisaja pikendamise kui ka kasvaja kasvu pidurdamise osas. Vinfluniini farmakokineetika on vähihaigetel kasutatavate annuste vahemikus (30 mg / m2 kuni 400 mg / m2) lineaarne. Vinfluniini kontsentratsioon veres korreleerub suurel määral leukopeenia, neutropeenia ja väsimuse raskusastmega. Ligikaudu 67% sellest seondub plasmavalkudega. Lõplik jaotusruumala on suur, umbes 35 l / kg, mis viitab ulatuslikule jaotumisele kudedes. See metaboliseeritakse polüfunktsionaalsete esteraaside osalusel 4-O-deatsetylvaniafluniiniks (DVFL) - aktiivseks metaboliidiks ja peamiseks metaboliidiks veres, samuti CYP3A4 kaudu muudeks mitteaktiivseteks metaboliitideks. Vinfluniini T0,5 lõppfaasis on umbes 40 tundi. DVFL moodustub aeglasemalt ja elimineerub aeglasemalt (T0,5 umbes 120 h). Vinfluniin ja selle metaboliidid erituvad väljaheitega (2/3) ja uriiniga (1/3).

Annustamine

Intravenoosselt. Ravi võib alustada ainult vähivastaste ravimite kasutamisel kogenud arst ja see peab piirduma tsütotoksilise kemoteraapia määramisele spetsialiseerunud üksustega. Enne iga ravitsükli alustamist tuleb läbi viia täielik vereanalüüs. Ravi alustamiseks (esmakordne manustamine) peab algne ANC olema ≥ 1500 / mm3, trombotsüütide arv ≥ 100 000 / mm3. Vinfluniini soovitatav annus on 320 mg / m2. iga 3 nädala tagant Kui WHO / ECOG jõudlusseisund (PS) on 1 või 0 ja vaagna kiiritamist on varem tehtud, tuleb ravi alustada annusega 280 mg / m2. Kui 1. tsüklis puudub hematoloogiline toksilisus, mille tagajärjeks oleks hiline või annuse vähendamine, võib järgnevate tsüklite korral annust suurendada iga 3 nädala järel 320 mg / m2-ni. Annuse edasilükkamine järgmistes tsüklites toksilisuse tõttu. Patsientidel, kellel on ANC 3 või trombotsüüdid 3 infusioonipäeval, tuleb ravi edasi lükata kuni paranemiseni (ANC ≥ 1000 / mm3 ja trombotsüüdid ≥ 100 000 / mm3) ning vajadusel kohandada annust; kui 2 nädala jooksul paranemist ei toimu, tuleb ravi katkestada. Kui kavandatud infusiooni päeval tekib mõõdukas, raske või eluohtlik sihtorgani toksilisus, tuleb ravi edasi lükata, kuni patsient on taastunud mõõdukatest toksilisuse tunnustest või puuduvad neist või kuni patsient on algtasemel ja annust kohandatakse vastavalt vajadusele; kui 2 nädala jooksul paranemist ei toimu, tuleb ravi katkestada. Ravi tuleb lõpetada, kui müokardiinfarkti või stenokardiaga patsientidel on tekkinud müokardi isheemia. Annuse kohandamine sõltuvalt toksilisusest. Kui patsiendil esineb: 4. astme (ANC 3) neutropeenia> 7 päeva või febriilne neutropeenia (ANC 3 ja palavik ≥ 38,5 ° C) või 2. astme mukosiit või kõhukinnisus ≥ 5 päeva või ≥ 3. astemistahes kestuse või mis tahes muu raskusastme ≥ 3 toksilisuse korral (välja arvatud 3. astme oksendamine või iiveldus), tuleb esimese sellise kõrvaltoimena vähendada vinfluniini annust 280 mg / m2-ni. (algannuseks 320 mg / m2) või kuni 250 mg / m2 (algannuseks 280 mg / m2); 2. sündmuse korral tuleks vinfluniini annust vähendada 250 mg / m2-ni. (algannuse 320 mg / m2 korral) või lõpetage ravi jäädavalt (algannuse 280 mg / m2 korral); 3. sündmuse korral tuleb ravi lõplikult katkestada (algannusega 320 mg / m2). Maksakahjustusega patsientide annuse kohandamine. Patsientidel, kelle protrombiiniaeg on> 70% normist (PW) ja kellel on vähemalt üks järgmistest kriteeriumidest, ei ole annuse kohandamine vajalik: [normi ülemine piir (ULN) 2 tk. Kerge maksakahjustusega (Child-Pugh A) või protrombiiniaeg ≥ 60% PW ja 1,5 x ULN ULN ja / või GGT> 5 x ULN korral on soovitatav üks kord iga 3 nädala järel. 200 mg / m2 annus mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh B) või protrombiiniaja ≥ 50% PW ja bilirubiini> 3 x ULN ning aminotransferaaside> ULN ja GGT> ULN patsientidel soovitatakse üks kord iga 3 nädala järel. Vinfluniini ei ole uuritud raske maksakahjustusega (Child-Pugh C) või protrombiiniajaga 5 x ULN patsientidel või isoleeritud transaminaasidega> 2,5 x ULN (≥ 5 x ULN ainult metastaaside korral). maks) või GGT tasemega> 15 x ULN. Neerukahjustusega patsientide annuse kohandamine. CCr (kreatiniini kliirens)> 60 ml / min - annuse kohandamine pole vajalik. Mõõdukas neerukahjustus (40 ml / min ≤ CCr ≤ 60 ml / min) - 280 mg / m2 üks kord iga 3 nädala järel Raske neerukahjustus (20 ml / min ≤ CCr ≤ 40 ml / min) - 250 mg / m2 kehapinda iga 3 nädala tagant toksilisuse ilmnemisel kohandage annust järgnevate ravitsüklite jaoks, nagu allpool kirjeldatud. Annuse kohandamine eakatel patsientidel. Patsientidel vanuses 2 iga 3 nädala järel ei ole vaja annust kohandada. ≥ 80-aastastele patsientidele - 250 mg / m2 iga 3 nädala järel. Toksilisuse ilmnemisel tuleb annust kohandada järgnevates ravitsüklites, nagu allpool kirjeldatud. Neerukahjustusega patsientide või eakate inimeste annuse kohandamine vastavalt toksilisusele. 4. astme (ANC 3) neutropeenia> 7 päeva või febriilne neutropeenia (ANC 3 ja palavik ≥ 38,5 ° C) või 2. astme mukosiit või kõhukinnisus ≥ 5 päeva või ≥ 3. aste mis tahes kestuse või muud tüüpi Toksilisuse raskusaste ≥ 3 (välja arvatud 3. astme oksendamine või iiveldus), esimese sellise kõrvalnähu korral tuleks vinfluniini annust vähendada 250 mg / m2-ni (algannuseks 280 mg / m2) või kuni 225 mg / m2 (algannuse 250 mg / m2 korral); 2. sündmuse korral tuleb ravi lõplikult katkestada (olenemata vinfluniini algannusest). Andmise viis. Kontsentraat tuleb enne manustamist lahjendada (kasutades 0,9% NaCl infusioonilahust või 5% glükoosi infusioonilahust). Manustada ainult intravenoosselt 20-minutilise infusiooni ajal. Ärge manustage intravenoosse boolusena. Intratekaalne manustamine võib lõppeda surmaga. Ravimit võib manustada nii perifeerse venoosse punktsiooni kui ka keskse juurdepääsu kaudu. Perifeersesse veeni infundeerimisel võib vinfluniin põhjustada veeni ärritust; peente või raskete veenide, lümfödeemi või sama veeni hiljutise punktsiooni korral võib olla kasulikum ravimit manustada keskveenikateetri abil. Ekstravasatsiooni vältimiseks veenduge enne infusiooni alustamist, et nõel oleks veenis õigesti paigutatud. Veeni loputamiseks manustage pärast ravimi lahjendamist alati vähemalt sama mahuga 0,9% NaCl infusioonilahust või 5% glükoosilahust.

Ettevaatusabinõud

Puuduvad näidustused vinfluniini kasutamiseks lastel. Enne iga vinfluniini infusiooni tuleb teha täielik vereanalüüs, et määrata ANC, trombotsüütide ja hemoglobiini tase. Hematoloogilise toksilisusega patsientidel tuleb soovitatavat annust vähendada. Kasutage ettevaatusega patsientidel, kellel on arütmia (sh kongestiivne südamepuudulikkus, QT-intervalli pikenemine anamneesis, hüpokaleemia) ja südamehaiguste anamneesiga patsientidel (eriti müokardiinfarkti, isheemia või stenokardia). Ravimit saavatel patsientidel tuleb hoolikalt jälgida kahjulike südamemõjude teket. Müokardi isheemia korral tuleb vinfluniini manustamine lõpetada. Raske hüponatreemia riski tõttu on vinfluniinravi ajal soovitatav regulaarselt jälgida naatriumisisaldust veres. Maksakahjustuse, mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel tuleb ≥75-aastastel patsientidel annust vähendada. Ravi vinfluniiniga tuleb lõpetada tagumise pöörduva entsefalopaatia sündroomi (PRES) sümptomitega patsientidel (nagu peavalu, segasus, krambid, nägemishäired, hüpertensioon, iiveldus, oksendamine). Vererõhku tuleb jälgida patsientidel, kellel tekivad PRES sümptomid. Diagnoosi kinnitamiseks on soovitatav aju pildistamine. Kliinilised ja radioloogilised nähud kaovad pärast ravi lõpetamist tavaliselt kiiresti ilma tagajärgedeta. Kuna vinfluniin võib põhjustada kõhukinnisust, tuleb patsientidele soovitada sobivat dieeti, sealhulgas suukaudset vedelikku, kiudainete tarbimist ja lahtistite kasutamist ravitsükli 1. kuni 5. või 7. päeval. Patsiendid, kellel on suurenenud kõhukinnisuse risk (nt samaaegsed opioidanalgeetikumid, kõhukelme vähk, kõhupiirkonna resistentsus, varasemad suured kõhuoperatsioonid), peaksid saama osmootseid lahtisteid üks kord päevas hommikul enne hommikusööki 1. – 7. Päeval. . Seedetrakti toksilisuse või mukosiidi esinemisel tuleb vinfluniini annust kohandada.

Soovimatu tegevus

Väga sage: neutropeenia, leukopeenia, aneemia, trombotsütopeenia, hüponatreemia, söögiisu vähenemine, perifeerne sensoorne neuropaatia, kõhukinnisus, kõhuvalu, oksendamine, iiveldus, stomatiit, kõhulahtisus, alopeetsia, müalgia, asteenia, väsimus, süstekoha reaktsioonid , palavik, kaalulangus. Sage: infektsioon neutropeeniaga, infektsioon (viirus, bakteriaalne, seenhaigus), palavikuline neutropeenia, ülitundlikkus, dehüdratsioon, unetus, minestus, peavalu, pearinglus, neuralgia, düsgeusia, neuropaatia, kõrvavalu, tahhükardia, hüpertensioon, venoosne tromboos, põletik veenid, hüpotensioon, düspnoe, köha, soole obstruktsioon, düsfaagia, suu põseosa muutused, seedehäired, lööve, urtikaaria, sügelus, liigne higistamine, lihasnõrkus, valu liigestes, seljas, lõualuus, jäsemetes, luudes, luustik, valu rinnus, külmavärinad, valu, turse. Aeg-ajalt: neutropeeniline sepsis, kasvajavalu (teatatud turustamisjärgselt), antidiureetilise hormooni ebasobiva sekretsiooni sündroom (SIADH) (teatatud turustamisjärgselt), perifeerne motoorne neuropaatia, nägemishäired, vertiigo, tinnitus, müokardi isheemia, müokardiinfarkt, äge respiratoorse distressi sündroom (ARDS), kurguvalu ja neelu, valulik neelamine, maohäired, söögitorupõletik, igememuutused, naha kuivus, erüteem, neerupuudulikkus, ekstravasatsioon, transaminaaside aktiivsuse tõus, suurenenud kehakaal. Harv: tagumine pöörduva entsefalopaatia sündroom (teatatud turustamisjärgselt).

Rasedus ja imetamine

Loomkatsed on näidanud, et vinfluniin on teratogeenne ja embrüotoksiline; inimestel on potentsiaalne oht embrüo-loote defektide tekkeks. Vinfluniini ei tohi raseduse ajal kasutada, kui see pole hädavajalik. Fertiilses eas mehed ja naised peaksid ravi ajal ja 3 kuud pärast vinfluniini viimast manustamist kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Kui ravi ajal tekib rasedus, tuleb patsienti teavitada riskist sündimata lapsele ja teda hoolikalt jälgida. Tuleks kaaluda geneetilist nõustamist. Geneetiline nõustamine on soovitatav ka patsientidele, kes soovivad pärast ravi lapsi saada. Imetamine on vinfluniinravi ajal vastunäidustatud. Vinfluniinraviga seotud pöördumatu viljatuse võimaluse tõttu tuleb enne ravi alustamist soovitada seemnevedeliku proovi säilitamine.

Koostoimed

Vinfluniinil ei ole CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4 indutseerivaid omadusi ega ka CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4 inhibiitoreid. Tsisplatiini, karboplatiini, kapetsitabiini, gemtsitabiini ja doksorubitsiini farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud (kuigi kombinatsioon doksorubitsiiniga on seotud eriti suure hematoloogilise toksilisuse riskiga). Vinfluniin on Pgp substraat nagu teised vinka alkaloidid, kuid madalama afiinsusega - kliiniliselt oluliste koostoimete oht selles mehhanismis peaks olema väike. Tugevad CYP3A4 inhibiitorid (nt ritonaviir, ketokonasool, itrakonasool ja greibimahl) ning tugevad indutseerijad (nt rifampitsiin ja naistepuna - Hypericum perforatum) võivad vastavalt suurendada või vähendada vinfluniini ja DVFL-i taset veres - vinfluniini ja nende ravimite kombinatsiooni tuleks vältida. . Paklitakseel ja dotsetakseel (CYP3 substraadid) võivad vinfluniini metabolismi veidi aeglustada. Arütmia suurenenud riski tõttu ei ole vinfluniini ja teiste QT / QTc intervalli pikendavate ravimite samaaegne kasutamine soovitatav. Vinfluniini kasutamine koos pegüleeritud / liposomaalse doksorubitsiiniga põhjustas doksorubitsiini kontsentratsiooni ilmse suurenemise 15–30% ja doksorubitsiini AUC 2–3-kordse näiva vähenemise, samas kui doksorubitsinooli metaboliidi kontsentratsioon (sellised muutused võivad olla seotud vinfluniini adsorptsiooniga liposoomides ja muutusega nii liposoomides kui ka muutuses). verekomponendid) - kasutage seda tüüpi kombinatsioone ettevaatusega. Opioidanalgeetikumide samaaegne kasutamine vinfluniiniga võib suurendada kõhukinnisuse riski.

Preparaat sisaldab ainet: Vinfluniin