Uued ravimeetodid SMA-s. Lõpuks saab haiguse peatada

Veel paar aastat tagasi said seljaaju lihasatroofiaga patsiendid osaleda ainult uute ravimite kliinilistes uuringutes, võtta füsioteraapiat ja ravida elukvaliteedi parandamiseks - ja oodata, kuni keegi lõpuks efektiivse ravi välja töötab. Nad elavad selle nägemiseni: hiljuti võib SMA areng peatada, sest saadaval on ravim, mis aeglustab haiguse kulgu ja annab paljudele patsientidele lootust iseseisvusele.

SMA-le on tõhus ravim, teatasid hiljuti teadlased. Seljaaju lihase atroofia ravi ajalugu pole aga pikk - selle haiguse tõhusat ravi on otsitud juba aastaid.

SMA on üks haruldasi haigusi, mis võib ilmneda imikutel, kuid seda ei saa tuvastada ühegi ultraheliuuringu käigus, mis raseduse ajal määratakse tulevastele emadele. Ägedas vormis ilmneb see esimestel elunädalatel või -kuudel.

Vanemad märkavad, et seni harmooniliselt arenenud beebi hakkab äkitselt kergesti väsima, imeb ja hingab vaevaliselt, nutab väga vaikselt või tegelikult kisub, sest tal pole millekski muuks jõudu. Haigus areneb ka vanematel lastel, samuti noorukitel ja täiskasvanutel (ja mida hiljem ilmnevad esimesed sümptomid, seda kergem see tavaliselt on).

Lülisamba lihasatroofiaga patsiendid kaotavad järk-järgult võime oma keha kontrollida, kuna nende lihased muutuvad üha nõrgemaks. Enamik neist on mõne aja pärast piiratud ratastooliga ja vajavad abi igas, isegi kõige lihtsamas tegevuses.

Kõik need sümptomid on põhjustatud SMN-valgu tootmise defitsiidist (mis vastutab motoorsete neuronite nõuetekohase toimimise eest), mis ilmneb 5. kromosoomis asuva SMN1-geeni vea tõttu. Kui seda valku pole piisavalt, surevad neuronid ja lihased hakkavad atroofeeruma, mis viib osalise või isegi täieliku halvatuseni.

Poolas on igal 35 inimesel mutatsioon SMN-valgu kodeerimise eest vastutavas geenis.Kui see on mõlemal vanemal, on risk, et nende lapsel on SMA, 25 protsenti. Hinnanguliselt sünnib meie riigis igal aastal 40 seljaaju lihase atroofiaga last.

SMA-patsientide elumugavus

Seljaaju lihasatroofia sümptomid on teada sajandeid ja esimene meditsiinile teadaolev haiguse ametlik kirjeldus pärineb aastast 1891 - siis kirjeldas Austria neuroloog Guido Werdnig selle imiku vormi. Kuna sarnase kirjelduse kirjutas peaaegu samaaegselt ka teine ​​neuroloog, sakslane Johann Hoffmann, nimetatakse seda SMA vormi ka Werdnig-Hoffmanni sündroomiks.

Mitu aastat ei olnud tõhusat ravi. Patsientidele elu mugavuse tagamiseks ja mõnes haiguse vormis ka aja pikendamiseks, kui nad on suhteliselt iseseisvad, rakendati sümptomaatilist ravi: füsioteraapiat, ortopeedilist ravi ja hingamisteede tuge. Kuni patsient kõndis, oli teraapia eesmärk pikendada seda seisundit nii kaua kui võimalik, parandades - igapäevase, individuaalse rehabilitatsiooni abil - lihaste tugevust, hingamisteede efektiivsust ja ennetades liigeste kontraktuure.

Palju sõltus aga patsiendi seisundist ja puude määrast. Inimeste puhul, kelle haigus oli täielikult liikumisvõimetu, püüti vältida skolioosi, kontraktuuride ja hingamispuudulikkuse arengut.

Raskused SMA ravimisel

SMA geneetilist alust kirjeldati 2005. aastal ja sellest ajast alates on töö ravimitega, mis võiksid kõrvaldada SMN-valgu defitsiidi, olnud täies hoos. Seljaaju lihase atroofia raviks on proovitud mitmeid aineid, nii neid, mis on mõeldud „vigase” geeni parandamiseks, kui ka neid, mis suurendaksid SMN-valgu kogust.

SMN2 geeni (kaksikgeen SMN1, mis samuti toodab SMN valku, kuid ebapiisavas koguses) aktiivsust suurendavaid keemilisi ühendeid on katsetatud - kasvuhormoon, prolaktiin, vähi raviks kasutatavad ravimid või histoondeatsetülaasi inhibiitorite klassi kuuluvad ravimid on vaid mõned neist.

Teadlased vaatasid ka looduslikke polüfenoole (kurkumiini, resveratooli), aminoglükosiide ja loomade sarnastel juhtudel abistavaid aineid - naatriumbutüraati ja naatriumfenüülbutüraati. Äsja leiti, et mõnel patsiendil on abiks valproehape koos L-karnitiiniga: kahjuks selgus, et enamasti pole sellel ainel ka mingit toimet.

Mõningast lootust oli ka hormoonil TRH, mis pidi ennetama neuronite surma, ja ainele, mida on edukalt kasutatud amüotroofse lateraalskleroosi raviks - ka need on osutunud steriilseteks, nagu ka indutseeritud tüvirakud.

Uued vaatenurgad SMA ravimisel

Ligi 120 aastat pärast haiguse esmakordset kirjeldamist ilmus tunnelisse valgus: teadlased hakkasid mõtlema, kas on võimalik muuta SMN2 geeni koosseisu, et kodeerida rohkem SMN valku. Uuringute käigus täheldati, et sellistel omadustel on mitmeid aineid, sealhulgas aminoglükosiide ja antibiootikume tetratsükliinide rühmast.

2008. aastal selgus, et SMN2 geeni saab modifitseerida sünteetiliste oligonukleotiidide abil. Viis aastat hiljem algasid kliinilised uuringud esimese sünteetilisi nukleotiide sisaldava ravimainega, mis tekitas asjatundjatele suuri lootusi.

Varsti uuriti ka teisi molekule: branaplaam (SMN valgu taseme tõstmine, modifitseerides SMN2 geeni pre-mRNA komplekti, RG7800 (mis muutis SMN2 geeni kompleksi nii, et moodustati märkimisväärne kogus puuduvat SMN valku) ja aine nimega risdiplam, mis suurendas oluliselt SMN valgud kõigis kudedes.

Praegu on branaplam alles uurimisfaasis, samas kui risdiplamiga seotud uuringute tulemused on nii paljulubavad, et selle aine tootja on taotlenud USA-s heakskiitu kõigi SMA vormide raviks. Kliinilise uuringu faasis on aga SMA-ga patsientide lihaseid tugevdavad kaks molekuli: reldesemtiv ja SRK-015.

Edu SMA ravimisel

23. detsember 2016 on SMA ravis murranguline kuupäev: sel päeval sai sünteetilistel nukleotiididel põhineva ravimi tootja Ameerika Toidu- ja Ravimiametilt (FDA) loa selle aine kasutuselevõtmiseks selle haiguse kõigi vormide ravimiseks USA-s ja riikides, kus seda otseselt kohaldatakse. FDA otsuse jaoks.

30. detsembril 2017 tegi Euroopa Komisjon samasuguse otsuse, millega kiideti heaks ravim SMA kõigi vormide raviks EL-i riikides. Esimene Poola patsient kaasati ravimiprogrammi 27. veebruaril 2019. Praegu, nagu rõhutas prof. dr hab. n. med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, Gdański meditsiiniülikooli arendusneuroloogia osakonna juhataja, hõlmab ravi kõiki Poola SMA-ga patsiente, olenemata nende vanusest ja haiguse tüübist.

Mida me selle ravimi kohta teame? See on oligonukleotiid, sünteetiline DNA fragment. Selle aine molekul on nii suur, et see ei ületa vere-aju barjääri, seetõttu tuleb ravimit manustada otse seljaaju ümbritsevasse tserebrospinaalvedelikku - ainult see kasutusviis võimaldab jõuda seljaaju osaks olevatesse motoorsetesse neuronitesse. juhe.

Pärast manustamist tungib see motoorsete neuronite rakutuumasse ja modifitseerib SMN2 geeni koosseisu nii, et see hakkab kodeerima rohkem kui enne SMN valku, "võttes üle" SMN1 geeni funktsiooni. Ravi koos igapäevase rehabilitatsiooniga pärsib haiguse progresseerumist ja parandab paljude patsientide tervist. Kuid mitte kõik: nagu prof. dr hab. n.med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, ravim ei suuda taastada nende inimeste efektiivsust, kelle närvisüsteem on SMA progresseerumise tõttu kahjustatud ja kes pole võimelised lihaseid iseseisvalt liigutama.

Ravimi manustamine siis, kui patsient on veel suhteliselt heas vormis ja seega haiguse alguses, võimaldab kahjustatud geeni moduleerida sellisel määral, et vältida edasisi degeneratiivseid muutusi.

Andes ravimit imikutele enne esimeste sümptomite ilmnemist, saab ära hoida ka haiguse kõige raskema vormi - SMA01 - arengut. Seda kinnitas alates 2015. aastast läbi viidud NURTURE uuring, mis hõlmas geneetiliselt tõestatud seljaaju lihasatroofiaga vastsündinuid, kellel ei olnud veel haiguse sümptomeid - iga 25 varajase ravi saanud last saab istuda ilma toeta ja 22 neist on võimelised iseseisvalt kõndima. .

Enamik neist lastest omandas need oskused tervete lastega samal ajal. Seetõttu kutsuvad nii arstid kui ka SMA-ga laste vanemad nüüd kõiki vastsündinuid SMA-skriinimisele, tänu millele saaksid haiged lapsed ravimit saada esimesel elunädalal.

Soovitatav artikkel:

Soovitatav artikkel:

Alates maist 2019 on USA-s saadaval ka kuni 2-aastaste laste geeniteraapia ravim. See aine sisaldab scAAV9 perekonna viirusi - pärast manustamist tungivad nad motoorsete neuronite rakkudesse, kandes tuumale edasi sünteetilist DNA järjestust, mis vastab SMN1 geenile. Puuduva SMN-valgu kodeerimine algab peaaegu kohe ja selle tase tõuseb lähipäevil märkimisväärselt, mistõttu on see ravim imikute ravimisel eriti efektiivne, kuna neil tekib haigus kõige kiiremini. Ravimit võib manustada ainult üks kord, kuna pärast selle kasutamist kehas tekib viiruse suhtes püsiv immuunsus. Selle viiruse suhtes immuunsed inimesed ei saa seda võtta (hinnangute kohaselt on immuunsed kuni 50% täiskasvanutest). Praegu manustatakse ravimit intravenoosselt ja tootja töötab nimmepiirkonna punktsioonina manustatava vormi välja ning Euroopa Liidus on käimas ravimi heakskiitmise protseduur.