Xalkori

Tegevus

ALK türosiinikinaasi retseptori (RTK) ja selle onkogeensete variantide (s.t. ALK sulandumine ja valitud ALK mutatsioonid) selektiivne väikese molekuliga inhibiitor ja hepatotsüütide kasvufaktori retseptori RTK inhibiitor. Biokeemilistes testides inhibeerib krisotiniib ALK ja c-Met kinaasi aktiivsust kontsentratsioonist sõltuvalt ning rakuanalüüsides pärsib fosforüülimist ja moduleeritud kinaasist sõltuvaid fenotüüpe. Krisotiniibil oli tugev ja selektiivne kasvu pidurdav toime ning indutseeritud apoptoos kasvajarakuliinides, mida mõjutasid ALK fusioon-tüüpi sündmused (sealhulgas EML4-ALK ja NPM-ALK) või ALK või MET geeni lookuse amplifikatsioon. Crizotiniib näitas hiirtel pärast ALK sulandvalke ekspresseerivate ksenotransplantaatkasvajate kasvajavastast efektiivsust, sealhulgas märkimisväärset tsütoreduktiivset kasvajavastast aktiivsust. Krizotiniibi kasvajavastane efektiivsus sõltus annusest ja oli korrelatsioonis ALK sulandvalkude (sh EML4-ALK ja NPM-ALK) fosforüülimise farmakodünaamilise pärssimisega kasvajates in vivo. Pärast ühekordset suukaudset annust tühja kõhuga saavutab krisotiniibi imendumine maksimaalse kontsentratsiooni 4-6 tunni jooksul. Kaks korda päevas manustamisel saavutati tasakaalukontsentratsioon 15 päeva jooksul. Hinnati krisotiniibi absoluutset biosaadavust pärast suukaudset 250 mg ühekordset manustamist 43%. See seondub plasmavalkudega 91%. In vitro uuringud näitasid, et CYP3A4 / 5 oli krisotiniibi metaboolse kliirensi peamine ensüüm. Inimeste peamisteks metaboolseteks radadeks olid piperidiinitsükli oksüdeerumine krisotiniiblaktaamiks ja O-dealküülimine, millele järgnes O-dealküülitud metaboliitide konjugatsioon 2. faasis. T0,5 on 42 tundi. Ligikaudu 53% ja 2,3% manustatud krisotiniibi annusest muutusid väljaheites ja uriinis muutumatuna.

Annustamine

Suuliselt. Patsientide ravile kvalifitseerimisel tuleb läbi viia ALK või ROS1 täpne ja valideeritud test. ALK-positiivse või ROS1-positiivse NSCLC hindamine peaks toimuma laborites, millel on tõestatud kogemus sellistes testides kasutatava spetsiaalse tehnoloogia osas. Täiskasvanud: 250 mg kaks korda päevas, ravi tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Pärast haiguse objektiivset progresseerumist võib mõnel patsiendil kaaluda ravi pikendamist, kuid täiendavat kasu pole tõestatud. Kui mõni annus jääb vahele, tuleb ravim võtta niipea kui võimalik, välja arvatud juhul, kui järgmise annuseni on vähem kui 6 tundi. Annuse kohandamine. Sõltuvalt individuaalsest ohutusest ja talutavusest võib osutuda vajalikuks ravimi katkestamine ja / või annuse vähendamine. Kui annuse vähendamine on vajalik, tuleb annust vähendada 200 mg-ni kaks korda päevas. Kui annuse edasine vähendamine on vajalik, võib seda kohandada 250 mg-ni üks kord päevas, võttes arvesse individuaalset ohutust ja talutavust. Hematoloogiliste kõrvaltoimete (välja arvatud lümfopeenia) korral: 3. aste - ravimi kasutamine tuleb lõpetada kuni 2. astmeni, seejärel jätkata sama annustamisskeemiga; 4. aste - lõpetage ravi raskusastmele ≤2, seejärel pöörduge uuesti 200 mg-ni kaks korda päevas ja retsidiivi korral lõpetage ≤2-aste, seejärel pöörduge tagasi 250 mg-ni üks kord päevas, seejärel katkestage ravi püsivalt astmel ≤2. 4. astme kordumise korral: mittehematoloogilise toksilisuse korral: 3. või 4. astme ALAT või ASAT tõus koos astme ≤1 bilirubiini üldise tõusuga. - Lõpetage ravi kuni hinne ≤1. või algväärtusega, seejärel pöörduge tagasi 200 mg-ni kaks korda päevas; 2., 3. või 4. astme ALAT või ASAT tõus koos samaaegse 2., 3. või 4. astme bilirubiini üldise tõusuga (kolestaasi või hemolüüsi puudumisel) - katkestage ravi lõplikult; mis tahes astme kopsupõletik (mis ei ole seotud NSCLC progresseerumise, muu kopsuhaiguse, infektsiooni või kiiritusfektiga) - kahtluse korral lõpetage ravimi kasutamine ja diagnoosi korral jäädavalt katkestage; 3. astme QTc-intervalli pikenemine - lõpetage ravi kuni raskusastmeni ≤1, seejärel pöörduge tagasi 200 mg-ni kaks korda päevas; 4. astme QTc-intervalli pikenemine - katkestage ravi lõplikult; 2. või 3. astme bradükardia - lõpetage ravi kuni raskusastmeni ≤ 1 või südame löögisagedusega 60 või rohkem, hinnake samaaegselt kasutatavaid bradükardia ravimeid ja ka antihüpertensiivseid aineid - kui bradükardia on esile kutsunud ja katkestanud või muutnud annust , jätkake varem kasutatud krisotiniibi annust, kui raskusaste on ≤ 1 või südame löögisagedus 60 või rohkem ja kui bradükardia põhjust ei ole kindlaks tehtud või kui bradükardiat ei ole katkestatud või annust on muudetud, jätkas krisotiniibi kasutamist vähendatud annuses. annus pärast astme ≤ 1 saavutamist või pulsisageduse 60 või kõrgemat saavutamist; 4. astme bradükardia - katkestage ravi jäädavalt, kui ei ole kindlaks tehtud bradükardia põhjust, milline kaasnevatest ravimitest; Kui tuvastatakse bradükardia peamine põhjus ja selle annus katkestatakse või annust muudetakse, jätkake ravi sagedusega 250 mg üks kord päevas pärast raskusastme ≤ 1 saavutamist või pulsiga 60 või rohkem; 4. astme silmahaigused (nägemiskaotus) - lõpetage ravi. Spetsiaalsed patsientide rühmad. Kerge maksakahjustusega patsientidel või eakatel ei ole krizotiniibi algannuse kohandamine vajalik. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel on soovitatav algannus 200 mg kaks korda päevas. Raske maksafunktsiooniga patsientidel on soovitatav algannus 250 mg üks kord päevas. Raske neerukahjustusega patsientidel, kes ei vaja peritoneaaldialüüsi ega hemodialüüsi, tuleb suukaudse krisotiniibi algannust vähendada 250 mg-ni üks kord päevas. Vähemalt 4-nädalase ravi järel võib annust suurendada 200 mg-ni kaks korda päevas, sõltuvalt individuaalsest ohutusest ja talutavusest. Ravimit võib manustada koos toiduga või ilma. Mütsid. Ärge purustage, lahustage ega avage.

Näidustused

ALK-positiivsete täiskasvanute (anaplastilise lümfoomi kinaasi geeni praeguse ümberkorraldusega) esmavaliku ravi mitteväikerakk-kopsuvähiga (ALK-positiivne NSCLC).Varem ravitud ALK-positiivse kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähiga täiskasvanud patsientide ravi. ROS1-positiivse kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähiga täiskasvanud patsientide ravi.

Ettevaatusabinõud

Kliinilistes uuringutes on vähem kui 1% patsientidest teatatud ravimi põhjustatud maksatoksilisusest, mis põhjustab surma. Samuti on ALAT-i samaaegne tõus üle 3 x ULN (normi ülemine piir) ja kogu bilirubiini sisaldus üle 2 x ULN, ilma et see suureneks. aluselise fosfataasi aktiivsus. 3. ja 4. astme laboriparameetrite tõus oli tavaliselt asümptomaatiline ja taandus pärast ravimi kasutamise lõpetamist. Transaminaaside aktiivsuse tõus toimus tavaliselt esimese kahe ravikuuga. Maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega. Maksafunktsiooni testid, sealhulgas ALAT, ASAT ja bilirubiini üldmõõtmised, tuleb läbi viia esimese 2 ravikuu jooksul kaks korda kuus ja seejärel kord kuus ning vastavalt kliinilisele näidustusele. 2. astme kõrgenemise korral on vaja teha sagedamini teste. 3. ja 4. Kliinilistes uuringutes oli 1% patsientidest seotud raske, eluohtliku või surmaga lõppenud kopsupõletiku tekkega 1% patsientidest. Patsiente tuleb jälgida kopsupõletikule viitavate hingamisteede sümptomite tekkimise suhtes. Kui kahtlustatakse kopsupõletikku, tuleb ravi katkestada. Muud kopsupõletiku põhjused tuleb välistada ja ravi tuleb püsivalt katkestada raviga seotud kopsupõletikuga patsientidel. Lisaks on täheldatud QTc pikenemist, mis võib põhjustada ventrikulaarse tahhüarütmia (nt torsade de pointes) või äkksurma suurenenud riski. QTc-intervalli pikenemise risk võib olla suurem patsientidel, kes võtavad samaaegselt arütmiavastaseid ravimeid, ning südamehaiguse, bradükardia või elektrolüütide häiretega (nt sekundaarsed kõhulahtisuse ja oksendamise korral) patsientidel; Nendel patsientidel tuleb olla ettevaatlik ning ravi ajal tuleb kaaluda elektrokardiogrammide ja elektrolüütide perioodilist jälgimist. Võimaluse korral tuleks sümptomaatilise bradükardia suurenenud riski tõttu vältida krisotiniibi samaaegset kasutamist teiste pulssi aeglustavate ravimitega (nt beetablokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid peale dihüdropüridiini nagu verapamiil ja diltiaseem, klonidiin, digoksiin). Südame löögisagedust ja vererõhku tuleb regulaarselt jälgida. Ravisoovitused patsientidele, kellel tekib sümptomaatiline bradükardia, vt lõik Annustamine. Kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgselt on teatatud tõsistest, eluohtlikest või surmaga lõppevatest kõrvaltoimetest, nagu südamepuudulikkus. Krizotiniibi saavatel patsientidel, kellel on nii südamehaigused kui ka olemasolevad südamehaigused, tuleb jälgida südamepuudulikkuse tunnuseid ja sümptomeid (düspnoe, tursed, vedeliku peetusest tingitud kiire kehakaalu tõus). Selliste sümptomite ilmnemisel tuleb kaaluda ravi ajutist lõpetamist, annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Neutropeenia ja leukopeenia sagedaste juhtumite tõttu tuleb patsiente jälgida verepilti määrdega, nagu kliiniliselt näidustatud, ja 3. või 4. astme kõrvalekallete, palaviku või infektsiooni korral on vaja teha sagedamini uuringuid. Krizotiniibi turustamisjärgselt on teatatud surmaga lõppenud seedetrakti perforatsiooni juhtudest. Ravimit tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on seedetrakti perforatsiooni oht (nt anamneesis on divertikuliit, seedetrakti metastaasid, samaaegne ravi ravimitega, millel on teadaolev seedetrakti perforatsiooni oht). Seedetrakti perforatsiooniga patsientidel tuleb krisotiniibi kasutamine lõpetada. Krizotiniibiga ravi alguses ja ravi ajal on soovitatav jälgida neerufunktsiooni. Eriti ettevaatlik tuleb olla riskifaktorite või anamneesis neerukahjustusega patsientidel. Raske neerukahjustusega patsientidel, kes ei vaja peritoneaaldialüüsi ega hemodialüüsi, tuleb krizotiniibi annust kohandada. Püsivate või süvenevate nägemishäirete korral tuleks kaaluda oftalmoloogilist konsultatsiooni. Nende patsientide kohta, kellel on diagnoositud ALK-positiivne või ROS1-positiivne NSCLC, välja arvatud adenokartsinoom, sealhulgas lamerakk-kartsinoom, on piiratud andmed.

Soovimatu tegevus

Väga sage: neutropeenia, aneemia, leukopeenia, söögiisu langus, neuropaatia, düsgeusia, ähmane nägemine, pearinglus, bradükardia, oksendamine, iiveldus, kõhulahtisus, kõhukinnisus, kõhuvalu, transaminaaside aktiivsuse tõus, lööve, väsimus, turse. Sage: hüpofosfateemia, südamepuudulikkus, pikenenud EKG QT, minestus, interstitsiaalne kopsupõletik, ösofagiit, düspepsia, vere leeliselise fosfataasi tõus, neerutsüst, vere kreatiniinisisalduse tõus, vere testosterooni sisalduse langus. Aeg-ajalt: seedetrakti perforatsioon, maksapuudulikkus, äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus.

Rasedus ja imetamine

Ärge kasutage seda ravimit raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi. Raseduse ajal võib ravim kahjustada loodet. Loomkatsed on näidanud reproduktiivset toksilisust. Rasedatele või naistele, kes jäävad rasedaks krisotiniibi võtmise ajal, ja meestele, kes on rasedad partneri vastuvõtmise ajal, tuleks teavitada võimalikust ohust lootele. Ei ole teada, kas krisotiniib ja selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima - selle ravimi kasutamise ajal tuleb rinnaga toitmist vältida. Fertiilses eas naistel tuleb soovitada selle ravimi kasutamise ajal rasestumist vältida. Ravi ajal ja vähemalt 90 päeva pärast ravi lõpetamist tuleb kasutada piisavaid rasestumisvastaseid vahendeid. Viljakus. Ravim võib kahjustada meeste ja naiste viljakust. Nii mehed kui naised peaksid enne ravi küsima nõu viljakuse säilitamise kohta.

Koostoimed

Krizotiniibi samaaegne manustamine koos tugevate CYP3A inhibiitoritega võib suurendada krisotiniibi plasmakontsentratsiooni; tuleks vältida tugevate CYP3A inhibiitorite (mõned proteaasi inhibiitorid nagu atasanaviir, indinaviir, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir ja mõned asooli seenevastased ained, nagu itrakonasool, ketokonasool ja vorikonasool, mõned makroliidid, nt klaritromütsiin, telandromütsiin ja troleitromütsiin). Greibid ja greibimahl võivad samuti suurendada krisotiniibi plasmakontsentratsiooni ja neid tuleks vältida. Lisaks ei ole CYP3A inhibiitorite mõju püsiva seisundi korral krisotiniibi ekspositsioonile tõestatud. Krizotiniibi samaaegne manustamine tugevate CYP3A indutseerijatega võib vähendada krisotiniibi plasmakontsentratsiooni; Tugevate CYP3A indutseerijate, sealhulgas, kuid mitte ainult, karbamasepiini, fenobarbitaali, fenütoiini, rifabutiini, rifampitsiini ja naistepuna ürdi kasutamist tuleks vältida. Lisaks ei ole CYP3A indutseerijate mõju püsikontsentratsiooni ekspositsioonile krizotiniibile tõestatud. Krisotiniibi samaaegset manustamist kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A substraatidega, sealhulgas alfentaniil, tsisapriid, tsüklosporiin, ergotamiini derivaadid, fentanüül, pimosiid, kinidiin, siroliimus ja takroliimus, tuleks vältida; Kui on vaja kombineeritud ravi, tuleb hoolikalt läbi viia kliiniline jälgimine. In vitro uuringud näitavad, et krisotiniib on CYP2B6 inhibiitor, mistõttu krisotiniib võib suurendada samaaegselt manustatud preparaatide plasmakontsentratsiooni, mida metaboliseeritakse CYP2B6 abil (nt bupropioon, efavirens). In vitro uuringud inimese hepatotsüütidega näitavad, et krisotiniib võib indutseerida ensüüme, mida reguleerivad pregnaan X retseptor (PXR) ja konstitutiivne androstaani retseptor (CAR) . In vivo induktsiooni ei täheldatud, kui krisotiniibi manustati koos CYP3A4 uuritava substraadi midasolaamiga. Krizotiniibi manustamisel koos ravimitega, mida peamiselt need ensüümid metaboliseerivad, tuleb olla ettevaatlik. Väärib märkimist, et samaaegselt kasutatavate suukaudsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsus võib muutuda. Krizotiniibi inhibeerivat toimet UGT-le, eriti UGT1A1, ei ole tõestatud; Krizotiniibi manustamisel kombinatsioonis UGT substraatidega, nagu paratsetamool, morfiin või irinotekaan, tuleb olla ettevaatlik. In vitro uuringute põhjal pärsib krisotiniib eeldatavasti soolestiku P-gp, mistõttu krisotiniibi manustamine koos preparaatidega, mis on P-gp substraadid (nt digoksiin, dabigatraan, kolhitsiin, pravastatiin), võib suurendada nende terapeutilist toimet ja põhjustada kõrvaltoimeid; Krisotiniibi manustamisel koos nende ravimitega on soovitatav hoolikas kliiniline jälgimine. Kliinilistes uuringutes täheldati krizotiniibi kasutamisel QT pikenemist; krisotiniibi samaaegne kasutamine QT-intervalli pikendavate ravimitega või torsade de pointes ’i esile kutsuda võivate ravimitega (nt IA klass või III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid) (ibutiliid], metadoon, tsisapriid, moksifloksatsiin, neuroleptikumid jne); nende ravimitega kombineeritud ravi korral tuleb jälgida QT-intervalli. Kliinilistes uuringutes on teatatud bradükardiast, seetõttu on krisotiniibi kasutamisel koos südame aeglustava ainega (nt kaltsiumikanali blokaatorid peale dihüdropüridiini derivaatide nagu verapamiil ja diltiaseem, beetablokaatorid, klonidiin, guanfatsiin, digoksiin, meflokviini inhibiitorid) teatatud bradükardiast. ), bradükardia ohu tõttu tuleb olla ettevaatlik.

Preparaat sisaldab ainet: krisotiniib