Esmaspäev, 6. mai 2013.- Kriitilise haigusega, mis on tõsise ägeda füüsilise stressi näide, kaasneb sageli hüperkortisoleemia, mis on võrdeline haiguse tõsidusega. Seda tähelepanekut on alati seostatud stressist põhjustatud hüpotaalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telje aktiveerimisega ja kortisooli tootmisega vastusena kortikotropiini suurenemisele.
See stressivastus ei pruugi siiski olla piisav neerupealiste puudulikkusega patsientide arengu parandamiseks. Vermes jt. Nad teatasid kriitilise haiguse ajal vaid ajutisest kortikotropiini taseme tõusust, samal ajal kui kortisooli tase püsis kõrgena. Seda paradoksaalset dissotsiatsiooni kortisooli ja kortikotropiini taseme vahel on täheldatud ka teistes stressitingimustes.
Lisaks alternatiivsetele kortisooli tootmise aktivaatoritele, nagu näiteks põletikulised tsütokiinid, võiks kortisooli suurenemise põhjuseks kortikotropiini pärssimisel olla ka kortisooli madalam lagunemine.
Kortisooli kliirensi peamised teed on maks (A-tsükli reduktaaside kaudu) ja neerud (II tüüpi 11a-hüdroksüsteroiddehüdrogenaasi , mis muundab kortisooli kortisooniks). See kortisooli lagunemine kompenseeritakse selle regenereerumisega kortisoonist maksas 1 ja 3 rasvkoes oleva 11a-hüdroksüsteroiddehüdrogenaasi (11a-HSD1) kaudu. Nende ensüümide reguleerimine on keeruline.
Teisest küljest, kriitiliselt haigetel patsientidel võib tsirkuleerivate sapphapete kõrge tase avaldada kortisooli metaboliseerivate ensüümide ekspressiooni ja aktiivsuse tugevat pärssimisvõimet.
Autorid väidavad, et kortisooli metabolism väheneb kriitilise haiguse ajal, aidates kaasa püsivale hüperkortisoleemiale, mis soodustab kortikotropiini negatiivset tagasisidet.
Kortisooli metaboliseerivate kõige olulisemate ensüümide hindamiseks testiti intensiivravi osakonnas 158 patsiendil nende metabolismi viit aspekti, mida võrreldi 64 kontrollrühmaga:
a) kortikotropiini ja kortisooli ööpäevane sisaldus;
b) plasma kortisooli kliirens, metabolism ja tootmine deuteeriumiga märgistatud steroidhormoonide infusiooni ajal märgistajatena;
c) 100 mg hüdrokortisooni plasmakliirens;
d) kortisooli metaboliitide sisaldus uriinis ja
e) Messenger-RNA (mRNA) ja valkude tasemed maksas ja rasvkoes.
Leiti, et tsirkuleeriva kortisooli sisaldus RK-sse lubatud patsientidel oli kõrgem kui kontrollrühmades, samas kui kortikotropiini tase oli madalam. Patsientidel oli kortisooli tootmine 83% suurem, kliirensi vähenemine> 50% märgistusainete infusiooni ajal ja ka pärast 100 mg hüdrokortisooni manustamist.
Kõik need tegurid esindasid plasma kortisooli taseme tõusu koefitsiendiga 3, 5, võrreldes kontrollrühmaga. Kortisooli kliirensi muutumine oli samuti korrelatsioonis kortisooli madalama vastusega kortikotropiini stimulatsioonile. Kortisooli metabolismi vähenemist seostati kortisooli vähenenud inaktiveerimisega maksas ja neerudes, mida kinnitavad uriinikortisooli kogused, kineetilised märgistused ja maksa biopsiaproovide hindamine.
Selles uuringus selgitati kriitiliselt haigetel patsientidel kõrgenenud kortisooli taset vaid osaliselt kortisooli tootmise suurenemisega 83% võrreldes kontrollrühmaga. Kuna kortikotropiini tase oli patsientide rühmas paradoksaalselt madal, kahtlustatakse hüpotaalamuse, hüpofüüsi ja neerupealise teljest sõltuvate mehhanismide olemasolu. Autorid kontrollisid, et kortisooli kliirensi muutmine aitas kaasa hüperkortisoleemia tekkele, mida täheldati juba 1950ndatel läbi viidud uuringutes enne UTIde rakendamist.
Kortisooli kliirensi vähenemist saab seletada A-tsükli reduktaaside ja 11a-HSD2 allasurutud tasemega. Muudel juhtudel, kui kortisooli metabolism on vähenenud, näiteks kaasasündinud 11a-HSD2 defitsiit, põhjustab hüpotaalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telje negatiivne tagasiside kompenseerivat regulatsiooni kortisooli sekretsioonist madalamal tasemel kortikotropiini ja neerupealiste atroofia. Kõrgenenud kortisooli tase ja produktsioon UTI-ga ravitud patsientidel kajastavad kortisooli sekretsiooni püsivate stiimulite olemasolu.
Kortikotropiini madala taseme korral võib selle põhjuseks olla suurenenud tundlikkus kortikotropiini suhtes. Autorid leiavad, et see näib kriitilise haiguse ajal võimatu, kuna kortisooli vastus kortikotropiini stimuleerimisele ei suurene. Tõenäoliselt on nende sõnul ka teisi aineid, näiteks neuropeptiidid, katehhoolamiinid või tsütokiinid, eriti seetõttu, et tsütokiini tase oli väga kõrge ja korrelatsioonis positiivselt kortisooli tootmisega.
Tsütokiinide rolli kinnitas ka tõdemus, et ainult väljendunud põletikuga patsientidel oli kortisooli tootmine kõrgem kui kontrollrühmades, samas kui kortisooli kliirens oli sõltumata põletikulisest seisundist alla surutud. Autorid väidavad, et vähenenud kortisooli kliirensiga patsientide puhul tuleb ikkagi uurida, kas adrenokortikaalne atroofia on seotud kortikotropiini retseptorite aktiveerimise püsiva vähenemisega adrenokortikaalsetes rakkudes.
Kuid nad märgivad, et see mehhanism selgitab neerupealiste vaskulaarse ebastabiilsuse suurt esinemissagedust pikaajalise kriitilise haigusega kirurgilistel patsientidel ", mida toetab meie tähelepanek, et patsientidel, kes vähemalt reageerivad kortikotropiini stimulatsioonile, oli madalam kortisooli kliirens, hoolimata sarnasest basisortisooli tasemest, võrreldes teiste patsientidega. "
Ehkki iga eraldi uuring osutab sellele, aitab järelduste tegemisel tulemuste kinnitamine mitme lähenemisviisi kasutamise kaudu. Kriitiliselt haigetel patsientidel oli kortisooli eritumine uriiniga suurenenud, kuid kortisooli metaboliitide tase oli vaatamata suurenenud kortisooli tootmisele normaalne või madal; See muster erineb üsna palju Cushingi sündroomi mustrist.
Kriitiliselt haigetel patsientidel näitab uriini kortisooli metaboliitide kogus A-tsükli reduktaaside väiksemat aktiivsust ja kortisoolist kortisooniks ülemineku täielikku pärssimist. Seda tõlgendust kinnitasid mRNA ja valgu madal tase ning A-tsükli reduktaaside madal aktiivsus maksa biopsiaproovides.
Autorid kahetsevad, et neil ei olnud neeruproove 11a-HSD2 taseme määramiseks, kuid kriitiliselt haigetel patsientidel näitas stabiilsete isotoopidega uuring kortisoonitootmise muutumist, mis näitas, et 11a-HSD2 aktiivsus oli alla surutud
Teisest küljest ei muutunud 11 p-HSD1 valgu ja ensüümi aktiivsus biopsiaproovides ning kortisooli D3 genereerimine in vivo, seega on võimatu, et muudetud kortisooli regeneratsioon Kortisoon esindab teatud rolli patsientidel. "Ehkki teoreetiliselt võiks kortisooli metaboliseerivate elundite hüpoperfusioon vähendada kortisooli lagunemist, " väidavad autorid, "ei seleta see tegur meie leide.
Seevastu on sapphapped teadaolevalt kortisooli metaboliseerivate ensüümide transkriptsiooni konkureerivad inhibiitorid ja pärssijad. Need tähelepanekud kolestaasiga patsientide ja loomade puhul selgitavad glükokortikoidide metabolismi pärssimist sapphapete poolt.
Negatiivne korrelatsioon A-tsükli reduktaaside ekspressiooni ja aktiivsuse ning tsirkuleerivate sapphappesisalduste vahel näitab, et kriitiliselt haigetel patsientidel võib kõrge sapphapete sisaldus vähendada kortisooli metabolismi - hüpoteesi, mida peab veel kinnitama muud uurimised. "
Uuringu piiratuse hulgas mainivad teadlased:
Esiteks oleks võinud olla ideaalne dokumenteerida kõik muudatused ühe patsiendi rühmas, mis polnud osalt eetilistel põhjustel võimalik. Kuid nad kinnitavad, et 5 patsientide rühma võrreldi ja kõigi uuringute tulemused kinnitasid nende hüpoteesi kortisooli lagunemise vähenemise kohta.
Teiseks saadi lahkamisel biopsiaproovid, mis võisid põhjustada vigu. Kuid nende sõnul täheldati üle elanud patsientidel ka kortisooli vähenenud kliirensit.
Nendel leididel on kliinilised tagajärjed.
"Meie andmed näitavad, et kortisooli madal vastus kortikotropiini stimuleerimisele ei kajasta tingimata neerupealiste puudulikkust."
Kortisooli lagunemise vähenemisest tulenev kriitilise haiguse ajal esinev hüperkortisoleemia "muudab meie teadmisi stressivastusest".
Kortisooli madalam inaktiveerimine võib olla oluline mitte ainult selle ringleva taseme suurendamiseks, vaid ka kortisooli taseme ja aktiivsuse suurendamiseks elutähtsates kudedes, mis ekspresseerivad inhibeerivaid ensüüme. Kuid praktikas näitavad andmed, et hüdrokortisooni "stressiannused" (200 mg päevas), mida kasutatakse kortisooli tootmise asendamiseks neerupealiste puudulikkuse kahtlusega kriitiliselt haigetel patsientidel, on miinus 3 korda suurem.
Lõpuks öeldakse: "Meie andmed näitavad, et kortisooli madal reageerimine kortikotropiini stimulatsioonile ei kajasta tingimata neerupealiste puudulikkust, kuna kriitiliselt haigetel patsientidel ei ole kortisooli tootmine normist madalam ja kortisooli kliirensi mahasurumine säilib hüperkortisoleemia. "Seetõttu võivad meie tulemused aidata selgitada, miks uuringutes, milles uuriti 200 mg hüdrokortisooni igapäevase manustamise mõju sepsisega patsientidele (põhineb vähesel kortisooli vastusel kortikotropiini stimulatsioonile) on andnud vastuolulisi tulemusi. "
Lõpuks järeldavad autorid, et intensiivraviosakonda vastuvõetud kriitiliselt haigetel patsientidel võib kortisooli ebanormaalset sisaldust veres seletada nende ainevahetuse vähenemisega. Sellel leidul on potentsiaalne mõju neerupealiste puudulikkuse diagnoosimisele ja selle ravile patsientide puhul, kes on lubatud kliinilisse uuringusse.
Allikas:
Silte:
Toitumine Dieet-Ja Toitumise Ilu
See stressivastus ei pruugi siiski olla piisav neerupealiste puudulikkusega patsientide arengu parandamiseks. Vermes jt. Nad teatasid kriitilise haiguse ajal vaid ajutisest kortikotropiini taseme tõusust, samal ajal kui kortisooli tase püsis kõrgena. Seda paradoksaalset dissotsiatsiooni kortisooli ja kortikotropiini taseme vahel on täheldatud ka teistes stressitingimustes.
Lisaks alternatiivsetele kortisooli tootmise aktivaatoritele, nagu näiteks põletikulised tsütokiinid, võiks kortisooli suurenemise põhjuseks kortikotropiini pärssimisel olla ka kortisooli madalam lagunemine.
Kortisooli kliirensi peamised teed on maks (A-tsükli reduktaaside kaudu) ja neerud (II tüüpi 11a-hüdroksüsteroiddehüdrogenaasi , mis muundab kortisooli kortisooniks). See kortisooli lagunemine kompenseeritakse selle regenereerumisega kortisoonist maksas 1 ja 3 rasvkoes oleva 11a-hüdroksüsteroiddehüdrogenaasi (11a-HSD1) kaudu. Nende ensüümide reguleerimine on keeruline.
Teisest küljest, kriitiliselt haigetel patsientidel võib tsirkuleerivate sapphapete kõrge tase avaldada kortisooli metaboliseerivate ensüümide ekspressiooni ja aktiivsuse tugevat pärssimisvõimet.
Autorid väidavad, et kortisooli metabolism väheneb kriitilise haiguse ajal, aidates kaasa püsivale hüperkortisoleemiale, mis soodustab kortikotropiini negatiivset tagasisidet.
Meetodid
Kortisooli metaboliseerivate kõige olulisemate ensüümide hindamiseks testiti intensiivravi osakonnas 158 patsiendil nende metabolismi viit aspekti, mida võrreldi 64 kontrollrühmaga:
a) kortikotropiini ja kortisooli ööpäevane sisaldus;
b) plasma kortisooli kliirens, metabolism ja tootmine deuteeriumiga märgistatud steroidhormoonide infusiooni ajal märgistajatena;
c) 100 mg hüdrokortisooni plasmakliirens;
d) kortisooli metaboliitide sisaldus uriinis ja
e) Messenger-RNA (mRNA) ja valkude tasemed maksas ja rasvkoes.
Tulemused
Leiti, et tsirkuleeriva kortisooli sisaldus RK-sse lubatud patsientidel oli kõrgem kui kontrollrühmades, samas kui kortikotropiini tase oli madalam. Patsientidel oli kortisooli tootmine 83% suurem, kliirensi vähenemine> 50% märgistusainete infusiooni ajal ja ka pärast 100 mg hüdrokortisooni manustamist.
Kõik need tegurid esindasid plasma kortisooli taseme tõusu koefitsiendiga 3, 5, võrreldes kontrollrühmaga. Kortisooli kliirensi muutumine oli samuti korrelatsioonis kortisooli madalama vastusega kortikotropiini stimulatsioonile. Kortisooli metabolismi vähenemist seostati kortisooli vähenenud inaktiveerimisega maksas ja neerudes, mida kinnitavad uriinikortisooli kogused, kineetilised märgistused ja maksa biopsiaproovide hindamine.
Kommentaarid
Selles uuringus selgitati kriitiliselt haigetel patsientidel kõrgenenud kortisooli taset vaid osaliselt kortisooli tootmise suurenemisega 83% võrreldes kontrollrühmaga. Kuna kortikotropiini tase oli patsientide rühmas paradoksaalselt madal, kahtlustatakse hüpotaalamuse, hüpofüüsi ja neerupealise teljest sõltuvate mehhanismide olemasolu. Autorid kontrollisid, et kortisooli kliirensi muutmine aitas kaasa hüperkortisoleemia tekkele, mida täheldati juba 1950ndatel läbi viidud uuringutes enne UTIde rakendamist.
Kortisooli kliirensi vähenemist saab seletada A-tsükli reduktaaside ja 11a-HSD2 allasurutud tasemega. Muudel juhtudel, kui kortisooli metabolism on vähenenud, näiteks kaasasündinud 11a-HSD2 defitsiit, põhjustab hüpotaalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telje negatiivne tagasiside kompenseerivat regulatsiooni kortisooli sekretsioonist madalamal tasemel kortikotropiini ja neerupealiste atroofia. Kõrgenenud kortisooli tase ja produktsioon UTI-ga ravitud patsientidel kajastavad kortisooli sekretsiooni püsivate stiimulite olemasolu.
Kortikotropiini madala taseme korral võib selle põhjuseks olla suurenenud tundlikkus kortikotropiini suhtes. Autorid leiavad, et see näib kriitilise haiguse ajal võimatu, kuna kortisooli vastus kortikotropiini stimuleerimisele ei suurene. Tõenäoliselt on nende sõnul ka teisi aineid, näiteks neuropeptiidid, katehhoolamiinid või tsütokiinid, eriti seetõttu, et tsütokiini tase oli väga kõrge ja korrelatsioonis positiivselt kortisooli tootmisega.
Tsütokiinide rolli kinnitas ka tõdemus, et ainult väljendunud põletikuga patsientidel oli kortisooli tootmine kõrgem kui kontrollrühmades, samas kui kortisooli kliirens oli sõltumata põletikulisest seisundist alla surutud. Autorid väidavad, et vähenenud kortisooli kliirensiga patsientide puhul tuleb ikkagi uurida, kas adrenokortikaalne atroofia on seotud kortikotropiini retseptorite aktiveerimise püsiva vähenemisega adrenokortikaalsetes rakkudes.
Kuid nad märgivad, et see mehhanism selgitab neerupealiste vaskulaarse ebastabiilsuse suurt esinemissagedust pikaajalise kriitilise haigusega kirurgilistel patsientidel ", mida toetab meie tähelepanek, et patsientidel, kes vähemalt reageerivad kortikotropiini stimulatsioonile, oli madalam kortisooli kliirens, hoolimata sarnasest basisortisooli tasemest, võrreldes teiste patsientidega. "
Ehkki iga eraldi uuring osutab sellele, aitab järelduste tegemisel tulemuste kinnitamine mitme lähenemisviisi kasutamise kaudu. Kriitiliselt haigetel patsientidel oli kortisooli eritumine uriiniga suurenenud, kuid kortisooli metaboliitide tase oli vaatamata suurenenud kortisooli tootmisele normaalne või madal; See muster erineb üsna palju Cushingi sündroomi mustrist.
Kriitiliselt haigetel patsientidel näitab uriini kortisooli metaboliitide kogus A-tsükli reduktaaside väiksemat aktiivsust ja kortisoolist kortisooniks ülemineku täielikku pärssimist. Seda tõlgendust kinnitasid mRNA ja valgu madal tase ning A-tsükli reduktaaside madal aktiivsus maksa biopsiaproovides.
Autorid kahetsevad, et neil ei olnud neeruproove 11a-HSD2 taseme määramiseks, kuid kriitiliselt haigetel patsientidel näitas stabiilsete isotoopidega uuring kortisoonitootmise muutumist, mis näitas, et 11a-HSD2 aktiivsus oli alla surutud
Teisest küljest ei muutunud 11 p-HSD1 valgu ja ensüümi aktiivsus biopsiaproovides ning kortisooli D3 genereerimine in vivo, seega on võimatu, et muudetud kortisooli regeneratsioon Kortisoon esindab teatud rolli patsientidel. "Ehkki teoreetiliselt võiks kortisooli metaboliseerivate elundite hüpoperfusioon vähendada kortisooli lagunemist, " väidavad autorid, "ei seleta see tegur meie leide.
Seevastu on sapphapped teadaolevalt kortisooli metaboliseerivate ensüümide transkriptsiooni konkureerivad inhibiitorid ja pärssijad. Need tähelepanekud kolestaasiga patsientide ja loomade puhul selgitavad glükokortikoidide metabolismi pärssimist sapphapete poolt.
Negatiivne korrelatsioon A-tsükli reduktaaside ekspressiooni ja aktiivsuse ning tsirkuleerivate sapphappesisalduste vahel näitab, et kriitiliselt haigetel patsientidel võib kõrge sapphapete sisaldus vähendada kortisooli metabolismi - hüpoteesi, mida peab veel kinnitama muud uurimised. "
Uuringu piiratuse hulgas mainivad teadlased:
Esiteks oleks võinud olla ideaalne dokumenteerida kõik muudatused ühe patsiendi rühmas, mis polnud osalt eetilistel põhjustel võimalik. Kuid nad kinnitavad, et 5 patsientide rühma võrreldi ja kõigi uuringute tulemused kinnitasid nende hüpoteesi kortisooli lagunemise vähenemise kohta.
Teiseks saadi lahkamisel biopsiaproovid, mis võisid põhjustada vigu. Kuid nende sõnul täheldati üle elanud patsientidel ka kortisooli vähenenud kliirensit.
Nendel leididel on kliinilised tagajärjed.
"Meie andmed näitavad, et kortisooli madal vastus kortikotropiini stimuleerimisele ei kajasta tingimata neerupealiste puudulikkust."
Kortisooli lagunemise vähenemisest tulenev kriitilise haiguse ajal esinev hüperkortisoleemia "muudab meie teadmisi stressivastusest".
Kortisooli madalam inaktiveerimine võib olla oluline mitte ainult selle ringleva taseme suurendamiseks, vaid ka kortisooli taseme ja aktiivsuse suurendamiseks elutähtsates kudedes, mis ekspresseerivad inhibeerivaid ensüüme. Kuid praktikas näitavad andmed, et hüdrokortisooni "stressiannused" (200 mg päevas), mida kasutatakse kortisooli tootmise asendamiseks neerupealiste puudulikkuse kahtlusega kriitiliselt haigetel patsientidel, on miinus 3 korda suurem.
Lõpuks öeldakse: "Meie andmed näitavad, et kortisooli madal reageerimine kortikotropiini stimulatsioonile ei kajasta tingimata neerupealiste puudulikkust, kuna kriitiliselt haigetel patsientidel ei ole kortisooli tootmine normist madalam ja kortisooli kliirensi mahasurumine säilib hüperkortisoleemia. "Seetõttu võivad meie tulemused aidata selgitada, miks uuringutes, milles uuriti 200 mg hüdrokortisooni igapäevase manustamise mõju sepsisega patsientidele (põhineb vähesel kortisooli vastusel kortikotropiini stimulatsioonile) on andnud vastuolulisi tulemusi. "
Lõpuks järeldavad autorid, et intensiivraviosakonda vastuvõetud kriitiliselt haigetel patsientidel võib kortisooli ebanormaalset sisaldust veres seletada nende ainevahetuse vähenemisega. Sellel leidul on potentsiaalne mõju neerupealiste puudulikkuse diagnoosimisele ja selle ravile patsientide puhul, kes on lubatud kliinilisse uuringusse.
Allikas:
---waciwoci-i-wartoci-odywcze.jpg)
