Monoklonaalsed antikehad

Monoklonaalsed antikehad (mAb) on molekulaarbioloogias uus saavutus, nad on kiiresti leidnud rakendust paljude haiguste ravis ning nende kasutamisel kasutatavad ravimeetodid näitavad paljutõotavaid tulemusi. Tasub teada saada, mis on monoklonaalsed antikehad ja kui paljude haiguste jaoks need on kasulikud.

Sisukord

1. Monoklonaalsete antikehade tootmine
2. Monoklonaalsed antikehad onkoloogias
3. Monoklonaalsed antikehad ja autoimmuunhaigused
4. Monoklonaalsed antikehad: muud kasutusalad
5. Monoklonaalsed antikehad laboridiagnostikas
6. Monoklonaalsed antikehad: teraapiapiirangud

Monoklonaalsed antikehad (mAb - monoklonaalsed antikehad) võlgnevad oma nime konkreetsele päritolule - neid toodab üks liin - üks B-lümfotsüütide kloon, seega on nad kõik identsed ja seonduvad sama tugevusega sama antigeeniga - neil on sama sama afiinsus.

Antikeha on valk, mida toodavad B-lümfotsüüdid, selle ülesanne on võidelda meie organismi sattunud patogeenidega.

Antikehad tekivad siis, kui kehas on võõraid aineid. See on siis, kui B-lümfotsüüdid "õpivad" tootma nende vastu suunatud antikehi ja seejärel "mäletavad" uut patogeeni ja võitlevad sellega uuesti, kui nad sellega kokku puutuvad.

Need osakesed täidavad oma ülesannet, kinnitudes mikroorganismi kindlale kohale, kõige sagedamini rakumembraanile, seda nimetatakse antigeeniks.

Seejärel on patogeeni hävitamiseks erinevad mehhanismid:

• mikroorganismid tapetakse pärast suures koguses antikehade kinnitamist (kattekiht), kuna need kahjustavad rakumembraani toimimist
• antikeha kinnitumine aktiveerib nn komplemendisüsteemi, mis hävitab patogeeni otseselt
• kõige sagedamini annab antikeha seondumine fagotsüütilistele rakkudele signaali antud mikroorganismi "õgimiseks".

Antigeenid võivad olla ka näiteks ensüümid, mille puhul antikeha kinnitumine põhjustab tavaliselt inaktivatsiooni. Meie kehas on loendamatu arv pidevalt toodetud antikehi lugematute koguste antigeenide vastu ja kokkupuude uutega põhjustab nende vastu antikehade tootmist, nii et see kogum kasvab pidevalt.

Tuleb meeles pidada, et iga B-lümfotsüütide tüvi toodab erinevaid antikehi, mis seonduvad erinevate antigeenidega. B-rakkude rühmade arv on seetõttu ainult nii suur, kui palju antigeene keha "mäletab".

Monoklonaalsete antikehade tootmine

Selliste antikehade tootmiseks on vajalik B-rakk, mis toodab sihtantigeeni vastu spetsiifilisi antikehi. Kust sellised lümfotsüüdid pärinevad?

Need on võetud hiirtelt, kes on vaktsineeritud etteantud antigeeniga ja on selle vastu antikehi tootnud.

Seejärel seondub see hiire lümfotsüüt müeloomirakuga, see on vähirakk, millel on võime pidevalt jagada, väidetavalt on see surematu.

See liitmine tekitab hübriidraku, mis jaguneb paljude B-lümfotsüütide tootmiseks, ja nende poolt toodetud antikehad seonduvad ainult selle antigeeniga, mille vastu primaarne B-lümfotsüüt need tootis.

Seejärel eraldatakse hübridoomid, rakuühenduse produktid, ülejäänud osadest ja stimuleeritakse antikehade tootmiseks. Viimased isoleeritakse ja pannakse monoklonaalsete antikehade saamiseks eraldi anumatesse.

Tootmise käigus saab neid sünteesimiseks mitmel viisil muuta:

• immunotoksiinid - need on antikehade kombinatsioonid taimsete või bakteriaalsete toksiinidega, tänu millele kinnitatud toksiin hävitab raku, mille külge kompleks on kinnitunud
• antikehad ravimitega - sel viisil toimetatakse ravim otse kahjustatud piirkonda, see võimaldab näiteks vähendada ravimite kõrvaltoimete esinemist ja maksimeerida ravimi kontsentratsiooni sihtpiirkonnas
• isotoopidega antikehad - sellised sulandamised võimaldavad kasvajarakke "kiiritada", minimeerides kõrvaltoimeid ja kahjustades terveid rakke
• kimäärsed ja humaniseeritud antikehad - neis on erineval määral hiire antikeha valk asendatud inimese omaga, mis vähendab kokkupuudet võõrliikidega ja raskete allergiliste reaktsioonide (sh šokk) riski, mis olid selle teraapia kasutamisel suureks piiranguks.
• absüümid - need on antikehad, mis toimivad katalüsaatoritena, st kiirendavad või võimaldavad keemilist reaktsiooni toimuda

Seetõttu on modifitseerimisvõimalused väga suured, need hõlbustavad antikehade toimet mitte ainult raku pinnal, vaid ka selle sees, pealegi võimaldab tootmisprotsess antikehade tootmist praktiliselt iga osakese vastu.

Pealegi on monoklonaalsed antikehad väga täpsed molekulid, nad seonduvad ainult ühe konkreetse struktuuriga, nende spetsiifilisus ja modifikatsioonide arvukus on nende arvukad rakendused meditsiinis, mitte ainult ravi eesmärgil.

Monoklonaalsed antikehad onkoloogias

Nende osakeste kõige tuntum ja laiem kasutamine on vähiravis peamiselt seetõttu, et need võimaldavad hävitada spetsiifilisi rakke.

Tingimuseks on aga antigeenide olemasolu vähirakkudes, millele antikeha saab kinnituda ja algatada hävitamise.

Need antigeenid peavad olema ainulaadsed ja esinema ainult kasvajarakkudel, sest nende olemasolu tervetes kudedes põhjustab nende hävitamist ja kahjustusi korralikult funktsioneerivatel organitel.

Monoklonaalsete antikehade kasutamisega ravimeetodi nimi pole üllatav - see on suunatud teraapia, sest see võimaldab teil täpselt planeerida ravimi toimekohta ja spetsiifiliste rakkude hävitamist.

Teiselt poolt on see antigeenide ainulaadsus piirang - seda teraapiat ei saa kasutada igat tüüpi vähi korral - kõigil neist pole spetsiifilisi antigeene või neid pole veel avastatud, ja need, kes seda teevad, muudavad sageli oma struktuuri haiguse käigus.

Neoplasmide varieeruvus on nii suur, et isegi ühe elundi vähi korral ei ole kõigil patsientidel ühesuguseid antigeene, mistõttu ei saa kõik kasutada monoklonaalseid antikehi.

Vähi ravis toimivad antikehad mitmel viisil:

• aktiveerida immuunmehhanisme, mis võimaldavad vähirakkude hävitamist
• nad intensiivistavad apoptoosi, st programmeerivad rakusurma
• blokeerida kasvaja veresoonte arengut
• blokeerivad kasvufaktori retseptoreid
• nad toimetavad rakkudesse narkootikume või radioaktiivseid elemente

Millistes haigusüksustes kasutatakse sihipärast ravi?

Monoklonaalseid antikehi kasutatakse kõige sagedamini leukeemiate ja lümfoomide korral, näiteks kroonilise müeloidse leukeemia korral - imatiniib, dasatiniib, s.t türosiinikinaaside inhibiitorid, ensüüm, mis vastutab rakkude jagunemise reguleerimise eest.

Kroonilise lümfoidse leukeemia ja lümfoomide korral seondub rituksimab B-lümfotsüütides oleva CD20 antigeeniga.

Seda leidub nii "haigetel" kui ka tervetel lümfotsüütidel. Rituksimabravi tulemusena hävitatakse kõik B-lümfotsüüdid, kuid nende luuüdi eelkäijatel puudub CD20 retseptor ja seetõttu jäävad nad kahjustamata.

Pärast ravi lõppu taastavad need rakud normaalsed lümfotsüüdid.

Ka tahkete kasvajate korral kasutatakse monoklonaalseid antikehi, näiteks trastuzumabi rinnavähi korral (see seondub HER2 antigeeniga) või bevatsizumabi kolorektaalse vähi korral, mis omakorda kombineerub VEGF-iga, pidurdades kasvaja veresoonte arengut.

Monoklonaalseid antikehi kasutatakse ka transplantoloogias

Pärast elundi siirdamist on oluline pärssida elundi äratõukereaktsiooni põhjustav immuunvastus.Juhtub, et ainult konkreetne leukotsüütide rühm ründab uut organit, seejärel on pärast nende tuvastamist võimalik manustada antikehi, mis seda aktiivsust pärsivad, ülejäänud valgeverelibled täidavad endiselt oma ülesannet kaitsta nakkuste eest.

Monoklonaalsed antikehad ja autoimmuunhaigused

Monoklonaalseid antikehi kasutatakse laialdaselt ka põletikuliste haiguste korral koos autoimmuunhaigustega, antud juhul on need nn bioloogilised ravimid, mis on ette nähtud näiteks reumatoidartriidi, süsteemse erütematoosluupuse, anküloseeriva spondüliidi raviks.

Samuti kasutatakse monoklonaalseid antikehi nahahaiguste - psoriaasi või soolehaiguste - Crohni tõve ja haavandilise koliidi ravis.

Kõik need haigused põhinevad immuunsüsteemi sobimatul aktiveerimisel ja bioloogilise ravi rakendamine võimaldab pärssida just seda protsessi immuunvastuses, mis vastutab antud haiguse esinemise eest.

Nende haiguste korral kasutatakse selliseid ravimeid nagu adalimumab, anakinra, etanertsept. Kardioloogia on veel üks valdkond, mis kasutab molekulaarbioloogia saavutusi.

Monoklonaalsed antikehad: muud kasutusalad

Abciksimab on antikeha, mis blokeerib vere trombotsüütide liitmise võime, see ravim võib olla osa koronaararterite angioplastikast rakendatud ravist, see pole endiselt eriti populaarne, kuid selle kasutamine suureneb.

Mürgistuse ravi ja bakteriaalsete toksiinide, näiteks teetanuse neutraliseerimine viiakse läbi ka monoklonaalsete antikehade kasutamisega, mis koos kahjuliku ainega koos blokeerivad selle toime.

Samamoodi võib osteoporoosi ravis kasutada antikehi, üheks ravimeetodiks on antikeha denosumabi manustamine, mis blokeerib osteoklastide - luu lagunemise eest vastutavate rakkude - aktiivsuse.

Monoklonaalsed antikehad laboridiagnostikas

Lisaks laiale antikehade toimel põhinevale ravimivalikule kasutatakse ELISA ja RIA testides ka laboridiagnostikas monoklonaalseid antikehi.

Neid kasutatakse peamiselt nakkushaiguste diagnoosimiseks ja võimaldavad tuvastada uuritava patogeeni vastaseid antikehi.

Näiteks puukborrelioosi diagnoosi kinnitamine seisneb vereproovi ühendamises monoklonaalsete antikehadega, mis kombineeruvad selle haiguse vastu välja töötatud antikehadega.

Üsna keeruline, kuid tõlgendamine on veidi lihtsam - kui reaktsioon toimub, tähendab see, et patsient on puutunud kokku puukborrelioosiga ja tal on selle bakteri vastu antikehad, nii et ta oli või on haige.

ELISA ja RIA teste saab kasutada ka hormoonide, kasvajamarkerite, allergiaga seotud IgE antikehade ja ravimite taseme hindamiseks.

Monoklonaalsed antikehad: teraapiapiirangud

Monoklonaalsed antikehad on tänapäevased preparaadid, millel võib olla palju eeliseid ja mida kasutatakse paljude haiguste korral, kuid neid kasutatakse üsna harva ja kõige sagedamini haiguse kõige kaugelearenenud staadiumis. Miks?

Nende kasutamisel on mitu piirangut: esiteks on need üsna uued ravimid ja paljude jaoks ei tea me, mis on nende kasutamise pikaajalised mõjud ja kas need on pikas perspektiivis tõesti ohutud.

Lisaks võivad monoklonaalsed antikehad kahjustada terveid rakke, kui neil on juhtumisi sama antigeen kui neil, mille vastu ravi manustatakse.

Samuti ei ole haruldane, et nad põhjustavad tülikaid kõrvaltoimeid, nagu iiveldus ja oksendamine, kõhulahtisus, kuid kõige ohtlikumad on allergilised reaktsioonid, sealhulgas anafülaktiline šokk.

Kahjuks püsib see risk seni, kuni nendes antikehades esineb võõrliikvalku (monoklonaalseid antikehi toodavad tegelikult hiired).

Viimane tegur on hind, tootmisprotsess on väga keeruline ja seda viivad läbi spetsiaalsed laborid.

See kõik muudab monoklonaalsete antikehade tootmiskulud kõrgeks - need on kõigist valmistatud ravimitest kõige kallimad.

Samuti tuleks meeles pidada, et monoklonaalseid antikehi manustatakse ainult haiglates, muu hulgas võimalike kõrvaltoimete ja intravenoosse kasutamise vajaduse tõttu.

Nii et apteegist pole neid võimalik osta isegi retsepti alusel.

Monoklonaalseid antikehi uuritakse intensiivselt ja nende põhjal saadaolevate ravimite arv kasvab, on lootust, et tänu neile suudame paljude haigustega tõhusamalt võidelda.

Praegu on neil palju rakendusi, ehkki nende kättesaadavuse suhteliselt lühikese aja tõttu ravitakse neid, nagu kõiki meditsiini uudiseid, vähese reserviga.

Kahjuks on monoklonaalsete antikehade kasutamisel ka piirangud ja mõnikord pole needki alati haiguse vastu võitlemisel tõhusad.

Siiski ei saa üle hinnata, et nende kasutamisega saadud ravimeetodid päästsid paljude aastate jooksul peatumatuna tundunud vaevustega patsientide elu või vähendasid oluliselt haiguste raskust.