Jardiance

Tegevus

Hüpoglükeemiline ravim, pöörduv, tugev ja selektiivne naatrium-glükoosi kaastransporter 2 (SGLT2) konkureeriv inhibiitor. See ei pärsi teisi glükoosi transportereid, mis on olulised glükoosi transportimiseks perifeersetesse kudedesse, ja on SGLT2 jaoks 5000 korda selektiivsem kui SGLT1, peamine transporter, mis vastutab soolestikus glükoosi imendumise eest. SGLT2 on neerudes tugevalt ekspresseeritud, samas kui selle ekspressioon teistes kudedes on madal või null. See vastutab kui kõige olulisem transportija glükoosi uuesti imendumise eest glomerulaarfiltraadist tagasi vereringesse. II tüüpi diabeedi ja hüperglükeemiaga patsientidel filtreeritakse ja imendub uuesti glükoos. Empagliflosiin parandab glükeemilist kontrolli II tüüpi diabeediga patsientidel, vähendades neeru glükoosi reabsorptsiooni. Selle uriini väljutamise mehhanismi kaudu neerude kaudu eemaldatud glükoosi kogus sõltub vere glükoosisisaldusest ja GFR väärtusest. SGLT2 pärssimine II tüüpi diabeedi ja hüperglükeemiaga patsientidel põhjustab liigse glükoosi eritumist uriiniga. Pärast suukaudset manustamist imendub empagliflosiin kiiresti, Cmax plasmas umbes 1,5 tundi pärast manustamist. Seejärel väheneb plasmakontsentratsioon kahefaasiliselt kiire jaotumisfaasi ja suhteliselt aeglase lõppfaasiga. Pärast empagliflosiini lahuse suukaudset manustamist tungib erütrotsüütidesse umbes 37% ja seondub plasmavalkudega - umbes 86%. Empagliflosiini peamisi metaboliite plasmas ei tuvastatud, kõige tavalisemad metaboliidid on 3 glükuroonhappe konjugaati (2-, 3- ja 6-O-glükuroniid). Empagliflosiini peamine metabolismitee inimestel on glükuronidatsioon uridiin-5-difosfo-glükuronüültransferaaside UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 ja UGT1A9 kaudu. Empagliflosiini hinnanguline näiline lõplik T0,5 eliminatsioonifaasis on 12,4 tundi. Üks kord päevas manustamisel saavutati empagliflosiini püsikontsentratsioon plasmas pärast 5. annust. Pärast empagliflosiini lahuse suukaudset manustamist eritus ligikaudu 96% manustatud annusest väljaheitega (41%) või uriiniga (54%).

Annustamine

Suuliselt. Täiskasvanud: soovitatav algannus on 10 mg üks kord päevas monoteraapiana ja kombinatsioonis teiste hüperglükeemiliste ainetega, sealhulgas insuliiniga. Patsientidel, kes taluvad 10 mg empagliflosiini annust üks kord päevas, eGFR> 60 ml / min / 1,73 m2 ja vajavad rangemat glükeemilist kontrolli, võib annust suurendada 25 mg-ni üks kord päevas. Maksimaalne ööpäevane annus on 25 mg. Kui empagliflosiini kasutatakse koos sulfonüüluurea või insuliiniga, võib hüpoglükeemia riski vähendamiseks olla vajalik sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamine. Spetsiaalsed patsientide rühmad. Ravimi efektiivsus glükeemilise kontrolli osas sõltub neerufunktsioonist. Patsientidel, kelle eGFR on> 60 ml / min / 1,73 m2 või CCr> 60 ml / min, ei ole annuse kohandamine vajalik. Ravi ei tohi alustada patsientidel, kellel on eGFR 2 või CCr 2 või kelle CCr on alla 60 ml / min, empagliflosiini annust tuleb kohandada või säilitada 10 mg üks kord päevas. Ravi tuleb lõpetada patsientidel, kelle eGFR on alla 45 ml / min / 1,73 m2 või CCr alla 45 ml / min. Seda ei tohi kasutada lõppstaadiumis neeruhaigusega või dialüüsravi saavatel patsientidel, kuna eeldatavasti ei toimi see sellistel patsientidel tõhusalt. Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Seda ei soovitata kasutada raske maksakahjustusega (suurenenud ekspositsioon, piiratud kogemused) patsientidel. Annuse kohandamine ei ole patsiendi vanuse põhjal vajalik. 75-aastastel ja vanematel patsientidel tuleb arvestada mahu ammendumise suurenenud riskiga; ravimit ei soovitata kasutada 85-aastastel ja vanematel patsientidel. Empagliflosiini ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole veel tõestatud. Andmise viis. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma. Need tuleb alla neelata tervelt koos veega. Kui annus jääb vahele, tuleb see võtta kohe, kui patsient seda mäletab. Topeltannust ei tohi võtta samal päeval.

Ettevaatusabinõud

SGLT2 inhibiitoritega, sealhulgas empagliflosiiniga ravitud patsientidel on harva teatatud diabeetilise ketoatsidoosi (DKA) juhtudest, sealhulgas eluohtlikest ja surmaga lõppenud juhtudest. Mõnel juhul oli kliiniline pilt ebatüüpiline, ainult mõõduka veresuhkru taseme tõusuga alla 14 mmol / l (250 mg / dl). Ei ole teada, kas suuremad empagliflosiini annused suurendavad DKA riski. Diabeetilise ketoatsidoosi riski tuleks arvestada selliste mittespetsiifiliste sümptomite korral nagu iiveldus, oksendamine, anoreksia, kõhuvalu, tugev janu, hingamisraskused, segasus, ebatavaline väsimus või unisus. Selliste sümptomite ilmnemisel tuleb patsiente ketoatsidoosi suhtes kiiresti hinnata, hoolimata vere glükoosisisaldusest. Ravi empagliflosiiniga tuleb viivitamatult lõpetada patsientidel, kellel on DKA kahtlus või diagnoos. Ravi tuleb lõpetada patsientide puhul, kes hospitaliseeriti suuroperatsiooni või ägeda raske haiguse korral. Mõlemal juhul võib ravi empagliflosiiniga uuesti alustada, kui patsiendi seisund on stabiliseerunud. Enne empagliflosiinravi alustamist tuleb kaaluda tegureid, mis soodustavad patsiendi ketoatsidoosi. Suurenenud DKA riskiga patsientide hulgas on ka madal beeta-rakkude funktsionaalne reserv (ntII tüüpi suhkurtõve ja madala C-peptiiditasemega või hilise algusega autoimmuunse suhkurtõvega (LADA) või anamneesis pankreatiidiga patsiendid, toidupiirangu või raske dehüdratsiooniga patsiendid, insuliiniannust vähendanud patsiendid ja suurenenud insuliinivajadus ägeda haiguse, operatsiooni või alkoholi kuritarvitamise tõttu. Nendel patsientidel tuleb SGLT2 inhibiitoreid kasutada ettevaatusega. SGLT2 inhibiitorite ravi uuesti alustamine patsientidel, kellel on varem SGLT2 inhibiitorravi ajal esinenud DKA-d, ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui on kindlaks määratud ja lahendatud mõni muu selge põhjus. Empagliflosiini ei tohi kasutada I tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kuna selle ohutust ja efektiivsust pole nendel patsientidel tõestatud. Piiratud kliiniliste uuringute andmed näitavad, et DKA on tavaline I tüüpi diabeediga patsientidel, keda ravitakse SGLT2 inhibiitoritega. Ravi empagliflosiiniga ei tohi alustada patsientidel, kelle eGFR on alla 60 ml / min / 1,73 m2 või CCr 2 või CCr 2 või CCr alla 45 ml / min. Empagliflosiini ei tohi kasutada lõppstaadiumis neeruhaigusega (SNN) või dialüüsravi saavatel patsientidel, kuna eeldatavasti ei toimi see sellistel patsientidel tõhusalt. Neerufunktsiooni on soovitatav hinnata järgmiselt: enne empagliflosiinravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal, st vähemalt kord aastas; enne ravi alustamist teiste samaaegsete ravimitega, millel võib olla kahjulik mõju neerufunktsioonile. Empagliflosiini kliinilistes uuringutes on kirjeldatud maksakahjustusi; Põhjuslikku seost empagliflosiini ja maksakahjustuse vahel ei ole tõestatud. Ravi empagliflosiiniga on täheldatud hematokriti suurenemist. Empagliflosiini mõju glükoosi eritumisele uriiniga on seotud osmootse diureesiga, mis võib mõjutada hüdratatsiooni seisundit. 75-aastastel ja vanematel patsientidel võib olla suurem mahu ammendumise oht - suurem on mahu vähenemise kõrvaltoimete oht. Seetõttu tuleb erilist tähelepanu pöörata vedeliku tarbimisele, kui seda manustatakse koos ravimitega, mis võivad põhjustada vedeliku tühjenemist (nt diureetikumid, AKE inhibiitorid). 85-aastaste ja vanemate patsientide ravimise kogemus on piiratud. Ravi empagliflosiiniga ei soovitata selles vanuserühmas. SGLT-2 inhibiitorite toimemehhanismi tõttu võib terapeutilise glükoosuuriaga seotud osmootne diurees põhjustada vererõhu kerget langust - ettevaatusega tuleb olla patsientidel, kelle jaoks selline vererõhu langus võib olla oht, nt kardiovaskulaarsete haigustega patsiendid, antihüpertensiivsed ravimid anamneesis hüpotensiooni episoodid või 75-aastased ja vanemad patsiendid. Tingimuste korral, mis võivad põhjustada kehas vedeliku kadu (nt seedetrakti haigus), on soovitatav hoolikalt jälgida hüdratatsiooni seisundit (nt füüsiline läbivaatus, vererõhu mõõtmine, laboratoorsed uuringud, sealhulgas hematokrit) ja elektrolüütide taset. Kaaluda tuleks empagliflosiinravi ajutist katkestamist kuni vedeliku kadu korrigeerimiseni. Kuseteede komplitseeritud infektsiooniga patsientidel tuleb kaaluda empagliflosiinravi ajutist peatamist. Käimasolevates pikaajalistes kliinilistes uuringutes teise SGLT2 inhibiitoriga on täheldatud alajäsemete (eriti varba) amputeerimise sagenemist. Kas see on "ravimiklassi efekt", pole teada. Nagu kõigi diabeetikute puhul, on oluline patsiente koolitada ennetava jalahoolduse osas. NYHA I-II klassi südamepuudulikkusega patsientide ravimise kogemus on piiratud ja NYHA III-IV klassi patsientide kohta kogemused puuduvad. Ühes kliinilises uuringus teatati, et 10,1% -l patsientidest oli algul südamepuudulikkus. Nendel patsientidel vähenes kardiovaskulaarsete surmade arv sama suurusega nagu kogu uuringu populatsioonis. Preparaat sisaldab laktoosi - seda ei tohi kasutada harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni korral.

Soovimatu tegevus

Väga sage: hüpoglükeemia (kui seda kasutatakse koos sulfonüüluurea või insuliiniga). Sage: tupe kandidoos, vaginiit vulviit, balaniit ja muud suguelundite infektsioonid, kuseteede infektsioon (sealhulgas püelonefriit ja kuseteede sepsis), sügelus (generaliseerunud), lööve, suurenenud urineerimine, seerumi lipiidide sisalduse suurenemine. Aeg-ajalt: urtikaaria, vedeliku mahu vähenemine (sh vererõhu langus, süstoolse vererõhu langus, dehüdratsioon, hüpotensioon, hüpovoleemia, ortostaatiline hüpotensioon ja minestus), düsuuria, vere kreatiniinisisalduse tõus ja / või glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemine, hematokriti tõus. Harv: diabeetiline ketoatsidoos. Teadmata: angioödeem. SGLT2 inhibiitoritega ravitud II tüüpi diabeediga patsientidel on teatatud harvadest ja rasketest diabeetilise ketoatsidoosi juhtudest ning eluohtlikest või surmaga lõppenud juhtudest. Mõnel neist patsientidest oli atsidoosi kulg ebatüüpiline, vere glükoosisisaldus tõusis vaid mõõdukalt.

Kommentaarid

Ravimit võtvatel patsientidel on uriinis glükoosisisaldus positiivne. Ravimil on väike mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Hüpoglükeemia vältimiseks tuleb autojuhtimisel või masinatega töötamisel kasutada ettevaatusabinõusid, eriti kui seda manustatakse koos sulfonüüluurea ja / või insuliiniga.

Koostoimed

Empagliflosiin võib suurendada tiasiidi ja silmusdiureetikumide diureetilist toimet ning suurendada dehüdratsiooni ja hüpotensiooni riski. Insuliin ja insuliini sekreteerivad ained, näiteks sulfonüüluurea preparaadid, võivad suurendada hüpoglükeemia riski. Seetõttu võib hüpoglükeemia riski vähendamiseks olla vajalik insuliini või insuliini sekretsiooni soodustava aine annuse vähendamine, kui seda kasutatakse koos empagliflosiiniga. Teiste ravimite mõju empagliflosiinile. Empagliflosiini peamine metabolismitee on glükuronidatsioon UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ja UGT2B7 poolt. Empagliflosiin on inimese neeru neeldumise transportijate OAT3, OATP1B1 ja OATP1B3 substraat, kuid mitte OAT1 või OCT2; on P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsuse valgu (BCRP) substraat. Empagliflosiini ja UGT ja OAT3 ensüümide inhibiitori probenetsiidi samaaegne manustamine suurendas empagliflosiini Cmax plasmas 26% ja AUC 53%. Neid muutusi ei peetud kliiniliselt olulisteks. UGT induktsiooni mõju empagliflosiinile ei ole uuritud. UGT ensüüme indutseerivate ravimite samaaegset manustamist tuleks vältida efektiivsuse vähenemise ohu tõttu. In vitro koostoimeuuring gemfibrosiiliga, OAT3 ja OATP1B1 / 1B3 transporterite inhibiitoriga, näitas pärast samaaegset manustamist empagliflosiini Cmax suurenemist 15% ja AUC 59%. Neid muutusi ei peetud kliiniliselt olulisteks. OATP1B1 / 1B transporterite pärssimine rifampitsiini samaaegsel manustamisel suurendas Cmax 75% ja empagliflosiini AUC 35%. Neid muutusi ei peetud kliiniliselt olulisteks. Kokkupuude empagliflosiiniga oli sarnane, kui seda manustati koos verapamiiliga, P-gp inhibiitoriga, ja ilma verapamiilita, mis näitab, et P-gp inhibeerimisel ei ole empagliflosiinile kliiniliselt olulist mõju. Koostoimeuuringud näitavad, et metformiini, glimepiriidi, pioglitasooni, sitagliptiini, linagliptiini, varfariini, verapamiili, ramipriili, simvastatiini, torasemiidi ja hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine ei mõjuta empagliflosiini farmakokineetikat. Empagliflosiini toime teistele ravimitele. Empagliflosiin ei inhibeeri, inaktiveeri ega indutseeri CYP450 isovorme. Empagliflosiin ei inhibeeri UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ega UGT2B7. Seetõttu peetakse empagliflosiini ja nende ensüümide koosmanustatud substraatide vahelisi koostoimeid, mis hõlmavad peamisi CYP450 ja UGT isovorme, väga ebatõenäoliseks. Empagliflosiin terapeutilistes annustes ei inhibeeri P-gp-d. In vivo uuringute põhjal arvatakse, et empagliflosiin ei põhjusta tõenäoliselt koostoimeid ravimitega, mis on P-gp substraadid. P-gp substraadi digoksiini ja empagliflosiini koosmanustamine põhjustas AUC suurenemist 6% ja digoksiini Cmax kasvu 14%. Neid muutusi ei peetud kliiniliselt olulisteks. Empagliflosiin ei inhibeeri kliiniliselt olulistes plasmakontsentratsioonides in vitro inimese neerude neeldumise transportereid, nagu OAT3, OATP1B1 ja OATP1B3, seetõttu peetakse koostoimet nende neeru neeldumise transportijate substraatidega väga ebatõenäoliseks. Koostoimeuuringud tervetel vabatahtlikel näitasid, et empagliflosiinil ei ole kliiniliselt olulist mõju metformiini, glimepiriidi, pioglitasooni, sitagliptiini, linagliptiini, simvastatiini, varfariini, ramipiriili, digoksiini, diureetikumide ja suukaudsete rasestumisvastaste vahendite farmakokineetikale.