Philadelphia kromosoom tekib juhuslikult esineva spontaanse mutatsiooni tagajärjel. Philadelphia kromosoomi avastamine oli meditsiiniajaloos esimene tõend selle kohta, et geneetika on seotud vähi arenguga. Mis on Philadelphia kromosoom? Milliste haigustega võib see kaasneda? Millised on Philadelphia kromosoomi mõjud?
Sisukord
- Kuidas on korraldatud inimese geneetiline materjal? Mis on kromosoomid?
- Mis on Philadelphia kromosoom?
- Miks moodustub Philadelphia kromosoom?
- Philadelphia kromosoomi- ja neoplastilised protsessid
- Philadelphia kromosoomi roll leukeemiate diagnoosimisel ja ravimisel
Philadelphia kromosoom on inimese geneetilise materjali organisatsiooni häire, mis on seotud eelsoodumusega verevähi - leukeemiate - tekkeks. 1959. aastal uurisid kaks Philadelphias töötanud Ameerika teadlast kroonilise müeloidleukeemia (KML) all kannatavate patsientide vererakke. Katseid tehes märkasid nad ebanormaalselt ehitatud, lühenenud kromosoomide olemasolu. Seda mõnele hematoloogilisele vähile omast erinevust nimetati hiljem Philadelphia kromosoomiks.
Kuidas on inimese geneetiline materjal korraldatud? Mis on kromosoomid?
Enne kui tegeleme Philadelphia kromosoomi üksikasjaliku kirjeldusega, tasub lühidalt tutvustada inimese geneetilise materjali õiget korraldust.
Igal meie keha rakul on geneetiline kood - DNA kahekordne ahel, mis sisaldab kogu selle raku nõuetekohaseks arenguks ja aktiivsuseks vajalikku teavet. Pole raske arvata, et selle teabe hulk on tohutu, mis muudab DNA ahela kujuteldamatult pikaks. Sellisel kujul oleval DNA-l ei oleks võimalust rakutuumasse mahtuda - seega peab see olema spetsiaalselt kokku surutud ja pakitud. Neid tihedalt keerdunud DNA "kimpe" nimetatakse kromosoomideks.
Õigesti sisaldab iga rakk 23 kromosoomipaari kokku 46 kromosoomi. Igas paaris päritakse üks kromosoom emalt ja teine isalt. Viimast kromosoomipaari nimetatakse sugukromosoomideks - need on naise XX ja mehe XY kromosoomid.
Igal kromosoomil on terve hulk geene, mida saab vastavalt keha vajadustele antud hetkel aktiveerida või deaktiveerida. Millised aktiveeritud olekus olevad geenid on raku tegelik aktiivsus - kas see paljuneb hetkel, kas toodab valke või puhkab.
Kromosoomidesse pakitud inimese DNA jääb pidevaks kasutamiseks - see kontrollib pidevalt raku aktiivsust. DNA saab rakutuumas igapäevaste protsesside käigus muuta ja kahjustada. Selliseid geneetilise materjali muutusi nimetatakse mutatsioonideks.
Mutatsioonidel võib olla erinev suurus ja tagajärjed. Teatud minimaalselt jaotunud mutatsioonid ei mõjuta sageli rakkude elu. Suuri mutatsioone, mis muudavad tervete kromosoomide struktuuri, nimetatakse struktuurilisteks kromosoomide kõrvalekalleteks.
Rakul on terve hulk kaitsesüsteeme, et pidevalt eemaldada tekkinud mutatsioonid. Kahjuks võivad mõnede tegurite (näiteks vananemise või keskkonnategurite, näiteks ioniseeriva kiirguse) tõttu DNA parandussüsteemid muutuda ebaefektiivseks. Sellises olukorras muutub mutatsioon püsivaks ja võib põhjustada geneetilise haiguse arengut.
Mis on Philadelphia kromosoom?
Philadelphia kromosoom on kromosoomistruktuuri häire näide. Selle moodustumise eest vastutab vastastikune translokatsioon, see tähendab teatud tüüpi mutatsioon, mille käigus kaks kromosoomi purunevad ja vahetavad üksteisega käte fragmente.
Philadelphia kromosoom moodustub siis, kui vahetamine toimub kromosoomide 9 ja 22 vahel. Vastastikune translokatsioon viib 9. kromosoomi pikenemiseni ja 22. kromosoomi lühenemiseni.
Tsütogeneetilise uuringu tulemusena on Philadelphia kromosoomi olemasolu rakkudes skemaatiliselt tähistatud t (9; 22) (q34; q11) - see lühend tähistab pikkade käte (q) spetsiifiliste fragmentide vahetamist kromosoomide 9 ja 22 vahel.
Miks moodustub Philadelphia kromosoom?
Kuigi Philadelphia kromosoom on geneetiline häire, pole see pärilik omadus. Philadelphia kromosoom tekib juhuslikult esineva spontaanse mutatsiooni tagajärjel - pole teada, miks see esineb mõnel inimesel ja mitte teistel.
Ainus keskkonnategur, mis on tõestatud seostatuna Philadelphia kromosoomide tekke suurenenud riskiga (nagu ka muud genoomi struktuuri muutused), on kokkupuude ioniseeriva kiirgusega.
Philadelphia kromosoomi- ja neoplastilised protsessid
Nüüd, kui me teame, kuidas Philadelphia kromosoom moodustub, tasub küsida: millised on selle olemasolu rakus tagajärjed? Kahjuks toob kromosoomifragmentide asendamine lisaks nende välimuse muutmisele kaasa ka palju tõsisemad tagajärjed.
Siinkohal tuleb märkida, et spetsiifilised geneetilise materjali fragmendid kanduvad kromosoomide vahel. Philadelphia kromosoomi korral kantakse BCR geen kromosoomist 22 kromosoomil 9 paikneva ABL geeni piirkonda. Sel viisil luuakse nn fusioongeen, st luuakse kahe geeni ühendamisel.
ABL-geen kuulub unikaalsesse geenigruppi, mida nimetatakse proto-onkogeenideks. Normaalsetes tingimustes jääb selle funktsioon pideva järelevalve alla - geeni "valvatakse pidevalt", et see üle ei aktiveeruks. BCR-ABL geenide kombineerimine põhjustab selle kontrolli kaotuse. Seejärel muutub ABL onkogeeniks - see tähendab geeniks, mis viib vähini.
Äsja moodustatud BCR-ABL geen viib valgu pideva tootmiseni, millel on tohutu mõju raku aktiivsusele. See valk viib rakkude pideva ja kiire paljunemiseni, mis on kontrolli alt väljas. Lisaks lakkavad need rakud loomulikult surema ja muutuvad "surematuteks".
Selle rakkude käitumise kirjelduse seostame vähiga. Ja seda õigustatult, sest Philadelphia kromosoom on üks leukeemia tekke geneetiliselt määratud mehhanisme.
Leukeemia teke on seotud valgete vereliblede kontrollimatu paljunemisega. Philadelphia kromosoom, mis asub luuüdis eellasrakkudes, toodab tohutul hulgal leukotsüüte, mis seejärel liiguvad vereringesse ja võivad tungida väga erinevatesse elunditesse.
Philadelphia kromosoomiga seotud kõige tavalisem leukeemia tüüp on krooniline müeloidleukeemia (CML) - Philadelphia kromosoom tuvastatakse enam kui 90% -l haigusega patsientidest.
Pelk Philadelphia kromosoomi olemasolu ei ole ainus alus leukeemia kvalifitseerimiseks CML-iks, kuna see võib esineda ka muud tüüpi leukeemia korral. Nende hulka kuuluvad muu hulgas:
- äge lümfoblastiline leukeemia (ALL)
- (harvem) äge müeloidleukeemia (AML)
- segatüüpi leukeemia
Philadelphia kromosoomi roll leukeemiate diagnoosimisel ja ravimisel
Philadelphia kromosoomi avastamine avas leukeemia diagnoosimisel ja ravimisel mitmeid võimalusi. Leukeemia tüübi diagnoosimine ja klassifitseerimine põhineb praegu mitut tüüpi uuringutel:
- perifeerse verepildi määrimine
- ja luuüdi rakkude uurimine
Tänu edusammudele tsütogeneetilise diagnostika (võime vaadata rakke väga suure suurendusega mikroskoobi all) ja molekulaardiagnostika (otsene DNA-analüüs) abil tehakse leukeemia kahtluse korral nii Philadelphia kromosoomi kui ka BCR-ABL fusioongeeni testid. Nende olemasolu kinnitamine on kroonilise müeloidse leukeemia (KML) diagnoosimise aluseks.
Nagu varem mainitud, võib Philadelphia kromosoomi leida ka teist tüüpi leukeemia korral. Seejärel on see teraapia klassifitseerimisel ja mõjutamisel kasulik tegur - leukeemia spetsiifiline tüüp on määratletud järgmiselt:
- Ph (Philadelphia) -positiivne
- või Ph-negatiivne
Philadelphia kromosoomi olemasolu korral on patsiendil tavaliselt õigus saada suunatud ravi imatiniibi ja derivaatidega (vt allpool).
Lisaks läbimurdele kromosoomimutatsioonide seose avastamisel hematoloogiliste vähkkasvajate tekkega, viidi Philadelphia kromosoomi ja BCR-ABL geeni uurimise tulemusel välja ka kaasaegsed, suunatud vähivastase ravi meetodid.
Tänu valgu avastamisele - BCR-ABL geeni produktile, mis põhjustab rakkude pidevat ja kontrollimatut paljunemist, on välja töötatud uued ravimirühmad. Seda valku nimetatakse türosiinikinaasiks ja ravimeid, mis pärsivad selle aktiivsust türosiinkinaasi inhibiitorid.
Imatiniib oli esimene türosiini kinaasi blokaator, mis toodi ravimiturule. Selle ravimi kasutamine kroonilise müeloidleukeemia ravis oli pöördepunkt - ravim on väga efektiivne ja parandab oluliselt patsientide prognoose. Praegu on turul saadaval rohkem imatiniibiga sarnase toimemehhanismiga preparaate. Neid kasutatakse muu hulgas patsientidel, kelle puhul imatiniib ei andnud oodatud vastust.
Philadelphia kromosoomi tsütogeneetika on kasulik ka haiguse kulgu jälgimisel ja ravivastuse hindamisel. Philadelphia kromosoomiga rakkude arvu vähenemine luuüdis näitab positiivset vastust ravile.
Bibliograafia:
- "Chromosom Filadelfia" I.Majsterek, J.Błasiak, Postępy Biochemii 48 (3), 2002
- "Philadelphia kromosoom leukemogeneesis" Zhi-Je Kang jt, Chin J Cancer. 2016, on-line juurdepääs
- "Philadelphia kromosoomi pärand" Gary A. Koretzky, J Clin Invest. 2007 1. august; 117 (8), sidusjuurdepääs
Loe veel selle autori artikleid
